药物在体内的转运和代谢转化

第六章药物在体内的转运和代谢转化第一节肝在物质代谢中的作用一、肝在物质代谢中的中心作用主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成、某些血浆蛋白（清蛋白、凝血酶原等）合成、核苷酸的从头合成、激素灭活、维生素加工、生物转化。肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少6－磷酸葡萄糖酶只在肝中进行的代谢：尿素循环、酮体生成。1、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。回顾：肝内进行那些糖代谢途径？糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖2、肝在脂类代谢中的作用回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成、脂蛋白的降解作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂分解脂肪酸的β氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT3、肝在蛋白质代谢中的代谢在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。4、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶的组成成分5、肝在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因第二节药物代谢转化作用一、药物代谢转化的概念生物转化是指非营养物质在体内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易随胆汁排出体外的过程。内源：激素、胆色素、胺等非营养性物质外源：药物、毒物、食品添加剂等药物的代谢转化即药物的生物转化进行部位：肝（主要）、肠等酶促反应类型的特点多样性：氧化、还原、水解、结合连续性：两相反应第一相：氧化、还原、水解第二相：结合产物特性（结果、作用、意义）极性加强双重性：失活与激活二、药物代谢转化类型氧化反应﹡还原反应﹡水解反应﹡结合反应﹡1、微粒体加单氧酶系存在部位：微粒体内(光面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。细胞色素P450产物：羟化物或环氧化物举例：NH2NH2HO多环芳烃的生物转化过程多芳香烃加单氧酶系加氧O环氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶GSH非酶促反应分子重排OH葡糖醛酸或硫酸结合物二氢二醇衍生物OHHOHH谷胱甘肽结合物OHSG2、线粒体单胺氧化酶系统存在部位：线粒体内催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中催化的反应：醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。还原反应硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类水解反应•多种水解酶类结合反应结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶葡萄糖醛酸结合反应催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)OH苯酚UDPGAOOHHHOHOHOCOOHHH苯-β-葡糖醛酸苷HUDP2、硫酸结合反应硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)OHOPAPSOHO3SOPAP雌酮雌酮硫酸酯3、酰基化反应NOCNHNH2+CH3CO~CoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶ASO2NH2氨苯磺胺H2NSO2NH2乙酰氨苯磺胺HNCH3CO~SCoAH3COCCoASH4、与谷胱甘肽结合反应HHOHHOH+GSH谷胱甘肽S-转移酶SG5、甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸环氧萘S-二氢萘醇谷胱甘肽6、甲基化反应NCONH2甲基转移酶NCONH2CH3S-腺苷同型半胱氨酸+SAM尼克酰胺N-甲基尼克酰胺第三节影响药物代谢转化的因素一、药物相互作用（一）药物加速另外药物的代谢转化——药物代谢的诱导剂药物代谢诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非专一性的。促使药物代谢增强，不是激活药物代谢酶的活性，而是诱导酶的生成。药物代谢酶诱导作用具有重要的药理意义，它可以增强药物的代谢转化。（二）药物代谢抑制剂药物抑制另外药物的代谢转化非药用化合物抑制药物的代谢药物代谢抑制剂具有重要的药理意义，它可以增强药物的药理作用。二、其他因素对药物代谢的影响影响因素：年龄、性别、疾病、营养状况、诱导物、抑制物等新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的药物代谢转化能力下降，用药需要谨慎。女性的转化能力一般高于男性。长期服用某一药物会出现耐药性。三、药物代谢转化的意义清除外来异物改变药物活性或毒性对体内活性物质的灭活对寻找新药的意义对某些发病机制的解释对临床合理用药提供依据