药物流行病学

药物流行病学陈维清博士教授医学统计与流行病学系Tel:87332199E-mail:[e-mail]第一节概述一、药物流行病学的产生药物诊断、治疗、预防等益处害处药物不良反应、不合理用药所致的毒副反应药物不良反应(adversedrugreaction,ADR)定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。分类A类反应：与剂量有关、可预测过度作用、副作用、毒性作用、首剂反应、继发反应、停药综合征B类反应与常规的药理作用和剂量无关可能涉及遗传易感性和变态反应等机制难以预测药源性疾病(drug-induceddisease,DID)定义：当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状或体征时。分类：药物正常用法、用量情况下产生的不良反应超量、误服、错误使用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病表120世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890-1950欧美亚甘汞通便、驱虫、牙粉汞中毒死亡儿童585人1900-1949欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症l00人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数死亡(1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人1940-各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝、肾、骨髓损害约1/3用药者1935-1937欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酌(二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人，死500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、脱发1000人，占1%1956-1961欧美、日本反应停治妊娠反应海豹样畸胎1万人，死5千1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英美澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、心衰死亡3500人1963-1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒7856人，死5%1933-1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害2257人累计(1890-1980)16种死亡2.2万人伤残1.1万人反应停海豹样畸形二硝基酚白内障乙烯雌酚阴道腺癌过氨基甙类抗生素耳聋上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因60％～80％与使用过氨基甙类抗生素有关。临床医学流行病学药厂药物学药物流行病学增进药物在人群中的效应，减少它对人群的危害。20世纪年代开始，世界上发生多起药物不良反应，1937年二乙烯醇的磺胺制剂引起100多儿童用药后肾衰竭死亡。绿霉素引起再生障碍性贫血，于1952年美国医学会建立药物不良反应的官方登记制度。1960年美国食品药物协会开始收集药物不良反应报告，并资助新药以医院为基地的药物监测计划。1961年西德和欧洲其他国家发生反应停事件。1963年WHO建立药物信息收集与分析系统，开展国际交流。20世纪60年代末70年代初日本发生氯碘喹林引起亚急性脊髓视神经炎。1983年英国国际会议人为有必要由临床药理学与流行病学交流，成立药物流行病学新学科。1984年BMJ首次出现药物流行病学一词。1985年召开第一次国际药物流行病学会议，以后每年一次。1989年成立国际药物流行病学学会（ISPE）。我国20世纪年代建立了31个卫生部所属的临床药理基地和19个军队临床药理基地1989年成立药品不良监测中心1992年我国《药物流行病学》杂志创刊1995年中国药学会药物流行病学专业委员会成立1996年出版《药物流行病学》专著（周元瑶主编）二药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta&Hartzema，1987)研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last1988)研究大数量人群药物利用及效应的科学。(StromBL,1989)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）三、药物流行病学的研究内容从不良反应监测扩大到不良事件监测从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应药物疗效的卫生经济学评价生命质量评价Meta分析•药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安全；•在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；•使药品上市后监测方法规范化和实用化；•研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图；•研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；•通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；•以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。三、药物流行病学用途提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究补充上市前研究中未获得的信息确定ADR发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用研究并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药物获得上市前研究不可能得到的新信息发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证了解人群中药物利用的情况卫生经济学评价开展药物流行病学研究的动机管理的角度药政部门的要求生产者希望尽快批准药物上市回答药政部门提出的问题帮助申请在其他国家的上市法律的角度对可能出现的药品责任诉讼未雨绸缪市场的角度帮助占有和扩大市场增加知名度帮助上市药物重新定位采用不同的结局，如生命质量评价和经济学评价针对不同的病人，如老年人发现新的治疗指征减少药品标签上的限制保护安全有效的药品免遭不良反应的指控临床检验假设的需要基于药物结构产生的问题基于临床前动物实验或上市前人体研究提出的问题基于自发报告提出的问题需要更好地定量不良反应的频率产生假设一是否需要取决于下述因素是全新的化学物同类药物的安全性该药物在同类药品中的相对安全性药物的配方治疗的疾病，如病程、患病率、严重性、是否有替代疗法第二节药物流行病学研究的资料来源及其收集•有其独特性•基本原则与一般流行病学基本一致•要求资料的真实性、完整性、代表性、可比性一、常规资料生命统计资料人口资料死亡资料疾病资料提供线索评价药效的重要指标在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用是药物流行病学研究的重要内容二、专题调查有关机构收集的资料药厂及药商拥有的资料医院的资料第三节药物流行病学的研究方法药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性。一、描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究病例报告药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小生态学研究原理描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索举例图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因ADR监测常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)横断面研究研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等二、分析性研究分类病例对照研究队列研究病例对照研究(1)原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌表2反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9表3口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例(MI)对照合计服OC392463未服OC114154268合计153178331OR=2.20ORMH=2.79表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.500.050.010.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs病例对照研究（2）--病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例对照研究（3）—对照对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童队列研究原理追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应