临床科研设计观察性研究设计

临床科研设计(4)——观察性研究设计•盲法•对照•随机•伦理•均衡•重复研究对象研究因素效应指标分析方法质量控制研究时有无设计人为干预因素？实验性研究观察性研究是否随机有无对照组分析性研究描述性研究时间方向队列研究非随机对照试验随机对照试验病例对照研究横断面研究有无有无否是暴露→结局结局→暴露观察性研究设计•队列研究•病例对照研究•描述性研究•临床注册研究队列研究（cohortstudy)：选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的某种疾病结局，比较两者疾病结局的差异，从而判定暴露因子与发病或死亡有无因果关联及关联大小的一种观察研究方法。队列研究又称发病率研究、前瞻性研究、定群研究或随访研究。队列：指有共同特征或有共同经历一群人。队列可分为两种：（1）固定队列：指人群都在某一固定时间或一个短时期内进入队列，不再加入新成员。（2）动态队列：指随时可以增加新成员的队列。暴露(exposure):指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。研究对象对照组暴露组abcd未发病未发病nowfuture发病发病1.属于观察性研究方法2.设立对照组3.观察方向由“因”及“果”4.能够验证暴露与疾病的因果关系的假设队列研究的特点：队列研究的种类前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究•时间顺序•过去•现在•将来•历史性队列•双向性队列•前瞻性队列•回顾性收集已有的历史资料•回顾性收集已有的历史资料•继续前瞻性收集资料•前瞻性收集资料•队列研究类型示意图前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现优点:时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点:所需样本量大，花费大，时间长影响可行性前瞻性队列研究选择指征要有明确的目的和检验假设所研究疾病的发生率或死亡率不低于5‰足够的观察人群和暴露情况，能完成随访并取得可靠结局资料有确定结局简便、可靠、可行的手段足够的人力、财力和物力历史性队列研究Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现优点:短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点:缺乏混杂因素的资料，影响可比性。需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料双向性队列研究Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去；根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组；需要随访；结局可能已出现。队列研究的用途•1.检验病因假设•2.描述疾病的自然史•3.评价自发的干预效果•确定研究因素•确定研究结局•确定研究对象•确定样本大小•资料收集与随访•质量控制•资料的整理与分析队列研究的设计和实施•主要暴露因素确定研究因素可能影响结局暴露因素混杂因素人口学特征等暴露测量调查前有明确的规定，尽可能采用国内外统一的标准。•结局是研究队列中预期结果事件发病死亡各种化验指标生理特征变化确定研究结局•结局•一次研究可有多个结局•吸烟••慢性支气管炎•冠心病•肺癌•结局的测量•采用国际或国内通用的标准确定研究对象•与暴露因素有关具备暴露特征的人群•（1）职业人群•（2）特殊暴露人群•（3）一般人群•（4）有组织的人群团体•1.暴露人群的选择应注意其与暴露人群的可比性（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。•2.对照人群的选择•非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0•暴露组与非暴露组的发病率之差•显著性水平α•检验效能1-β确定样本大小•1.影响样本含量参数2.样本大小的计算•公式法201200111112PPPPPPZPPZN•条件暴露组和对照组样本含量相等P•：两个发病率的平均值•P1：暴露组预期发病率•P0：对照组预期发病率)]1RR(1/[RR001ppp1.随访的对象和内容暴露组和对照组同等对待。随访内容：1)确定研究对象是否仍处于观察之中。2)确定研究人群中的结局事件。3)进一步收集有关暴露和混杂因素的资料，以备分析资料时用。资料收集与随访3.观察终点和终止时间（1）观察终点：指观察对象出现了预期的结局，至此就不再继续观察该对象。（2）观察终止时间：指整个研究工作观察的截至时间。即随访期，可根据潜隐期确定。2.方法利用记录或档案；特殊随访：定期体检、访问等；对环境做调查或检测。•调查员选择•调查员培训•制定调查员手册•监督质量控制资料的整理•1.原始资料要进行核查、检错、弥补，使之完整可靠。•2.资料编码、归纳、输入计算机，利用适当的软件统计分析。资料的分析1.描述性统计（1）描述研究对象的一般特征（2）均衡性检验2.统计性推断相对危险度RR（relativerisk）010ncnaIIRRe意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大•Ie：暴露组率•Io：非暴露组率意义吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍•例：吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）•RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强队列研究的优点1、可获得发病率或死亡率资料，可直接计算相对危险度；2、因果时间顺序明确，检验病因假说能力较强，可证实病因联系；3、有助于了解疾病的自然史，并可获得一种暴露与多种疾病结局的关系；4、样本量大，结果比较稳定；5、可了解基线率，为开展其它研究提供基础；6、所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。队列研究的缺点1、不适于发病率很低的疾病病因的研究；2、失访偏倚难免；3、研究费时间、费人力、费物力；4、研究设计要求高，实施难度大。观察性研究设计•队列研究•病例对照研究•描述性研究•临床注册研究病例对照研究也称回顾性研究，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素，由果及因的回顾性研究方法。图病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd）（caa+）（dbb+研究类型成组病例与对照研究匹配病例与对照研究衍生的研究类型成组病例与对照研究从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象选择对照没有特殊规定对照组人数≥病例组人数匹配病例与对照研究匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰巢式病例对照研究•是将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法。也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。•提出假设•确定研究对象•样本含量的估计•确定研究因素•资料的整理与分析设计与实施提出假设根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设基本原则代表性病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性两组主要特征方面无明显差异确定研究对象——病例与对照的选择1病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例病例种类新发病例现患病例死亡病例•回忆偏倚小•代表性好•容易合作•被调查因素改变少•回忆偏倚大•被调查因素改变多•病例数较多易获得资料来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部医院住院或门诊的病例•代表性好•工作开展比较困难•耗费人力物力•病例•比较合作•资料易得到且比较可靠•与对照的可比性好•代表性差2对照的选择原则候选对象必须来自于产生病例的总体意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度B方法公式法：求病例对照研究样本含量的公式•病例组暴露率•对照组暴露率暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素，可从以下三方面考虑：•1、描述性研究提出的研究线索•2、不同地区、不同人群中进行的病例对照研究提出的统计学关联的因素。•3、其他学科领域提出的与疾病发生可能有关的因素或线索。研究因素的确定1.资料来源2.调查的含义及实施时遵循的原则3.调查表资料来源与收集医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得1资料来源2调查的含义及实施时遵循的原则含义是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题原则调查表的设计需要严谨调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查定义•也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具。内容•调查表的名称、编号；•一般项目:姓名、性别、民族等；•研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等；•结尾部分：调查员签名、调查日期等。3调查表资料整理均衡性检验计算OR推论因素与疾病关联资料的整理与分析•OR(oddsratio)：又称优势比，比值比，交叉乘积比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值•OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc病例对照研究资料整理表暴露史病例对照合计有aba+b=n1无cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=tbcaddbddbbcaccaaOR=)+/+/()+/(+(=暴露与疾病的联系强度的指标•队列研究：RR=暴露组发病率（或死亡率）/非暴露组发病率（或死亡率）•病例－对照研究：由于无暴露组和非暴露组的观察人数，而只是所有病例和所有对照的有代表性样本，故无法直接计算真实的发病率或死亡率，也无法计算相对危险度，只能计算比值比OR。OR=ad/bcbcaddbcaOR=//==比值对照组暴露与非暴露的比值病例组暴露与非暴露的统计学方法•基线资料的组间比较•Logistic回归分析病例对照研究的优点简便、省人力、物力、容易组织实施。探索尚不够明确的众多因素，一次调查可得到多个因素与一种疾病的联系。可广泛探索众多因素与某种疾病的关系，用以建立病因假设。所需样本少，短期内得出结果，适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病，特别适用于罕见病的病因或危险因素研究，因其以较小的样本可得出有价值的结果。可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价。病例对照研究的缺点难以避免回忆偏倚对因果推断的论证强度较低，特别是无法从时间先后上判断何为因，何为果，因此其结果需要进一步通过队列研究或其它前瞻性研究来论证。选择合理的对照较困难，代表性较差，容易产生选择性偏倚一般不能直接计算发病率、死亡率和RR，不能确定某因素与疾病间的因果联系观察性研究设计•队列研究•病例对照研究•描述性研究•临床注册研究描述性研究descriptivestudy•是利用已有的资料或专门调查收集资料，将疾病或健康状态在不同时间、地区或人群的分布情况定量地、客观真实地描绘出来。•描述性研究是医学研究工作的基础，是最为常用的一种调查研究方法。描述性研究•现况研究•疾病监测•临床个案报道与病例分析•生态学研究现况研究•是按照事先设计的要求，在某一特定人群中，调查收集特定时间内某种疾病的患病情况，以及与某些因素之间的联系。从时间上来说，这项研究工作是在特定时间内进行的，即在某一时点或在短暂时间内完成的，所以也称为横断面调查。现况研究的调查方法