药理学自学辅导五

药理学自学辅导五第二十三章钙拮抗药[知识结构]一、钙离子通道及钙拮抗药的分类二、钙拮抗药的药理作用与应用三、常用钙拮抗药[知识点讲解]钙拮抗药，又称钙通道阻滞药，是指选择性地作用于电压依赖性钙通道，抑制钙离子从细胞外液经电压依赖性钙通道进入细胞内的药物。一、钙离子通道及钙拮抗药的分类（一）钙离子通道：钙离子通道是一种跨膜蛋白质，有电压依赖性和受体操纵性之分，目前临床应用的钙拮抗药均选择性地作用于电压依赖性钙通道。（二）钙拮抗药的分类：1．选择性钙拮抗药（1）苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米；（2）二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平等；（3）地尔硫卓类：地尔硫卓；2．非选择性钙拮抗药：(1)氟桂嗪类：氟桂利嗪，桂利嗪；(2)心可定类：普尼拉明（心可定）；(3)其它类：哌克西林、卡罗维林、苄普地尔。二、钙拮抗药的药理作用与应用【药理作用】1.对心脏的作用(1)负性肌力作用钙拮抗药的共同作用是阻滞Ca2+内流，降低细胞内浓度，从而使心肌的兴奋收缩脱偶联，故心肌收缩力减弱。在离体实验中，各种钙拮抗剂的负性肌力作用强度不同，依次为硝苯地平维拉帕米地尔硫卓。在整体条件下，以维拉帕米负性肌力作用最强，地尔硫卓次之。(2)负性频率和负性传导作用：维拉帕米和地尔硫卓能使窦房结、房室结4期除极化速率降低，而减慢心率。维拉帕米和地尔硫卓还能减慢房室传导，延长有效不应期。2.对平滑肌的作用(1)对血管平滑肌的作用血管平滑肌调节机制与心肌不同。钙拮抗药对冠状动脉以及外周动脉，包括肺动脉、肾动脉及肠系膜动脉的舒张作用强于静脉，因此具有降低血压作用。其中以硝苯地平作用最强。某些钙拮抗药如尼莫地平、尼卡地平和桂利嗪、氟桂嗪等能选择性扩张脑血管、增加脑血流量，改善脑循环。其中尼莫地平脂溶性高，易透过血脑屏障，其半衰期长，扩张脑血管作用最强。(2)对其它平滑肌的作用钙拮抗药对支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、泌尿道及子宫平滑肌均有舒张作用。仍以硝苯地平作用最强。3.抗血小板聚集作用：钙拮抗药可通过抑制钙离子内流，从而抑制由肾上腺素、二磷酸腺苷（ADP）、胶原和花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放，并降低血液粘滞度。这种作用有助于心血管、脑血管血栓疾病的治疗。4.抗动脉粥样硬化作用：近年来的研究发现，钙拮抗药能明显抑制或延缓动脉粥样硬化斑块的形成，但其机制尚无定论。【临床应用】1.心律失常：维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药物，能恢复窦性节律。2．心绞痛：钙拮抗药是防治心绞痛的有效药物，治疗效果与心绞痛类型和药物种类有关。其中硝苯地平对冠状动脉痉挛所致变异性心绞痛疗效最佳，对稳定性心绞痛亦有效。对急性心肌梗塞能促进侧枝循环，缩小梗塞区。维拉帕米对变异性、稳定性心绞痛均有效。地尔硫卓可用于各型心绞痛，其作用强度介于上述二者之间。3．高血压病：钙拮抗药对青年人和老年人高血压均适用，对高血压合并冠心病及支气管哮喘者尤其适宜。硝苯地平降压作用最强，尼群地平、尼卡地平等均有效，维拉帕米、地尔硫卓也可应用。4．脑血管病：尼莫地平、尼卡地平、桂利嗪、氟桂利嗪等钙拮抗药对脑血管有较强的选择性舒张作用，增加脑血流量，明显改善脑缺血后神经功能障碍的症状。尼莫地平舒张脑血管作用最强。临床上用于治疗脑血管痉挛和脑供血不足等疾病。5．外周血管痉挛性疾病：桂利嗪、氟桂嗪可用于治疗间歇性跛行，可通过增加缺血区血流量和运动耐量。硝苯地平、地尔硫卓治疗雷诺综合征有一定疗效。6．保护心肌缺血和再灌注损伤：钙拮抗药可以减少心肌细胞内和线粒体内钙离子的过度负荷，有利于改善心肌细胞的代谢，对再灌注损伤的心肌有保护作用。7．其它：肥厚性心肌病、肺动脉高压、食管贲门失缓症、支气管哮喘等疾病亦在试用钙拮抗药，但疗效尚待进一步确定。【不良反应】维拉帕米静注常有短暂性低血压，严重者可发生心动过缓、房室传导阻滞。硝苯地平可见低血压反应、头痛和踝关节水肿，个别病人可引起心绞痛。三、常用钙拮抗药维拉帕米（异搏定）在钙拮抗药中，以维拉帕米对心脏的抑制作用最强，治疗室上性和房室结折返激动引起的心律失常效果好,阵发性室上性心动过速首选此药。口服可出现便秘、腹胀、腹泻、头痛等，静注可致低血压、房室传导阻滞、心肌收缩力下降。与b受体阻断剂合用时，因两者均有抑制心肌收缩力、减慢心率和抑制传导的作用，合用有致心脏停搏的危险。禁用于严重心衰及中、重度房室传导阻滞病人。硝苯地平(硝苯啶，心痛定)能明显扩张冠状动脉，尤其对痉挛的冠脉敏感，改善缺血心肌的供血、供氧量。也可舒张外周小动脉，降低外周血管阻力。由于降压，可反射性兴奋交感神经，引起心率加快。与b受体阻断剂合用可减少此不良反应。主要用于防治各种心绞痛，尤其适用于变异型心绞痛，还可用于各型高血压和顽固性心力衰竭的治疗。本药口服吸收良好，半衰期4时，生物利用度为45%~70%，肝中代谢为无活性产物，肾排泄。常见不良反应有眩晕、头痛、心悸、低血压等，低血压患者慎用。地尔硫卓（硫氮卓酮）适用于阵发性室上性心动过速。对外周及冠状血管的扩张作用弱于硝苯地平，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗。氨氯地平作用与硝苯地平相似，其特点为：①作用维持久，t1/2约为36小时，每天只需用药1次。②起效慢，可减轻由于快速扩张血管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。③用药期间血压波动小，病人能较好耐受，既能在24小时内较好控制血压，又可减少在此期间内因血压波动所致的器官损伤。可用于治疗高血压、各型心绞痛和充血性心力衰竭。不良反应与硝苯地平相似，但发生率较低。尼莫地平为一强效脑血管扩张药。其脂溶性高，可迅速通过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的10%。其在降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作用，并对脑细胞有保护作用。其治疗量能逆转脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。用于脑血管疾病。桂利嗪和氟桂利嗪主要用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力，也用于治疗偏头痛或各种眩晕。不良反应较少，偶见嗜睡、皮疹。第二十四章抗心绞痛药[知识结构]一、硝酸酯类二、β受体阻断药三、钙拮抗药[知识点讲解]心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧并短暂地缺血、缺氧所引起的临床综合征。典型发作特点为胸骨后或左心前区阵发性绞痛或压榨性疼痛，可放射至左肩及左上肢。心绞痛大致可分为三种类型：①劳累性（稳定型）心绞痛：较为常见，特点是由于劳累、情绪激动、或其他增加心肌需氧量因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解疼痛。②自发性（不稳定型）心绞痛：较为严重，特点是疼痛与心肌需氧量增加无明显关系，昼夜、休息与否都可发作，疼痛时间长且重，不易为硝酸甘油缓解。③变异性心绞痛：为冠状动脉痉挛所诱发，在一般活动或夜间休息时也可发生。心肌耗氧量主要取决于以下三因素：心肌收缩力、心室壁张力和心率心肌供氧主要取决于以下因素：冠脉血流量、冠脉灌注压、侧枝循环和舒张时间。目前已知的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到治疗目的。一、硝酸酯类硝酸酯类药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和戊四硝酯等，其中硝酸甘油最常用。硝酸甘油（NTG）【药理作用】1．降低心肌耗氧量：（1）舒张静脉血管，降低心脏前负荷硝酸甘油主要舒张较大的静脉（容量血管）,使血液储存于静脉储血池，从而使回心血量减少，心室容积减小，心室壁肌张力降低，心肌耗氧量减少。（2）舒张动脉血管，降低心脏后负荷硝酸甘油也可舒张较大的动脉(阻力血管)，由于外周血管扩张，心脏作功的阻力下降，心室射血时间缩短，心肌收缩更为敏捷，从而降低心肌耗氧量。2．改善心肌缺血区供血：（1）选择性扩张冠状动脉较大的输送血管和侧枝血管，对小阻力血管舒张作用弱。（2）降低左室舒张压，增加心内膜血流量。【体内过程】硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且可避免肝脏“首关消除”，其生物利用度达80%，而口服时仅8%。含服后1~2分钟起效，持续20~30分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可持续较长的有效浓度。【临床应用】1．防治各类心绞痛发作2．急性心肌梗塞3．有血管扩张作用，可用于治疗急、慢性充血性心力衰竭。【不良反应】1．一般不良反应多为扩张血管所致。故颅内压增高及青光眼患者禁用。2．大剂量可引起高铁血红蛋白血症。3．耐受性。硝酸异山梨酯（消心痛）和戊四硝酯属于长效硝酸酯类，舌下含服起效慢，其作用较硝酸甘油弱而持久，一般用于预防心绞痛发作。硝酸异山梨酯的代谢物单硝酸异山梨酯因无首关效应，口服后血药浓度高，t1/2约4~5小时，持续作用可达8小时。二、b受体阻断药本类代表药物为普萘洛尔，此外尚有美托洛尔和阿替洛尔等。可使心绞痛发作次数减少，运动耐受力提高，减少硝酸甘油用量。【药理作用】1．b受体阻断作用2．改善心肌缺血区供血：(1)降低心肌耗氧量；(2)减慢心率。【临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛。目前临床主张b受体阻断药和硝酸酯类合用，宜选用作用时间相近的药物，如普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。二药合用能协同降低耗氧量，同时能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快，硝酸酯类可缩小b受体阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，可相互取长补短，合用时用量减少，副作用也减少。但由于二者都可降压（硝酸酯类与普萘洛尔联合应用治疗心绞痛的药理基础）。【不良反应】1．常见的不良反应为消化道反应，如恶心，呕吐或轻度腹泻。2．可诱发或加剧支气管哮喘、窦性心动过缓、房室传导阻滞。有支气管哮喘病史者禁用。3．久用骤停可见反跳现象。三、钙拮抗药常用于抗心绞痛的有硝苯地平（心痛定）、维拉帕米（异博定）、地尔硫卓（硫氮卓酮）及普尼拉明（心可定）等。【抗心绞痛作用】1．降低心肌耗氧量2．舒张冠状血管3．保护缺血心肌细胞【临床应用】对稳定型，变异型心绞痛及心肌梗塞都有效。硝苯地平对变异性心绞痛最有效，对老年患者尤为适用。维拉帕米对变异性心绞痛疗效近似硝苯地平，对稳定型心绞痛亦有效。地尔硫卓对变异性、稳定性及不稳定性心绞痛均可应用，其作用强度介于上述二者之间。