再谈EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的全程管理

再谈EGFR突变阳性患者的全程管理P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01EGFR突变阳性患者为何需要进行全程管理？P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点*亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2004今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌WuJSMO2011Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.40%7%7%EGFRKRASELM4-ALKBRAFPIK3CAPTENMET扩增未知P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局199520052015顺铂1978卡铂1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011阿法替尼2016克唑替尼2013P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01TKI给突变患者的生存带来质的飞跃1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67;ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3SCLG特罗凯二线(N=104)4中位生存期(月)8.011.817.42705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者EGFR敏感突变患者P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01EGFR突变阳性患者如何进行全程管理？P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.EGFR-TKI上市后EGFR突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01MitsudomiT,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.15Pt):485s(Abs.7521)然而，并无证据显示先用TKI还是先用化疗OS会更长P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860•EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：中位OS35.9个月•EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS45.4个月•仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存关键是TKI和化疗都要用上P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗选择TKI化疗TKI化疗TKI化疗TKI化疗ORTKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01主要原因PS差(58%)一线治疗疗效差(24%)合并症(24%)病变范围(22%)29%仅接受BSC接受一线治疗的患者100%54%接受二线治疗的患者来自306位欧盟医师的资料46%未接受二线治疗17%死亡TNSHealthcare,BrandTrackingStudy,December2007100806040200来自306位欧盟医师的资料近50%患者无法进入二线治疗EGFR-TKI普及之后，情况是否还是这样？P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01我们需要解决的主要矛盾•保证EGFR突变阳性患者能够用上TKI•不让任何EGFR阳性患者错过TKIA•积极探索TKI耐药后治疗策略•使EGFR突变阳性患者能够接受包括TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗BP-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01我们需要解决的主要矛盾•积极探索TKI耐药后治疗策略•使EGFR突变阳性患者能够接受包括TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗BP-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01EGFRTKI获得性耐药的可能机制超过一半的耐药与T790M突变有关●T790M突变●HER2扩增●c-MET扩增●转换为小细胞癌●PIK3CA突变●BRAF突变部分病人可能出现多种抑制机制ThressK,etal.2014ASCOAbstract8092.P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01新药化疗继续EGFRTKI±化疗获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL表达CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突变型NSCLC耐药EGFRTKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点：PFS伴EGFR突变的晚期NSCLCN=265根据RECIST的PDPI：TonyMok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：有症状的患者：−局部复发：局部治疗+继续使用TKI−全身多处复发：化疗±继续使用TKI无症状的患者：继续使用TKINCCN2015V3局部治疗+继续使用TKI继续使用TKI化疗±继续使用TKIP-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01新药化疗持续EGFRTKI±化疗获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL表达CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突变型NSCLC耐药EGFRTKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGFAB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009靶病灶自基线最大变化(%)T790M+患者,扩大队列[N=107]•ORR=64%(69/107)•DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483AZD9291：T790M+耐药患者的缓解率(I期研究)P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01CO-1686:T790M+耐药患者的缓解率(I期+2期)P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01总结随着各种创新靶向药物和治疗手段的发展，EGFR基因突变阳性的晚期NSCLC患者生存期越来越长，我们有必要也有条件进行全程管理在对于EGFR基因突变阳性患者的全程管理中，–保证患者能够用上TKI，是全程管理的基础–TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向–TKI获得性耐药后的处理，是全程管理的核心P-TAR-2015.01-022ValidUntil2017.01ThankYou！谢谢！