药理学课程

药理学Pharmacology谭焕然教授Email:[e-mail].&Fax:[phone]Pharmacology20092Pharmacology药理学课程:理论课实验课英文:常用药名及专用名词教科书:库宝善主编：《药理学》参考书：金有豫主编：《药理学》第五版林志彬主编：《医用药理学基础》第六版英文参考书:9Goodman&Gilman:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，11thedition9BertramG.Katzung：BasicandClinicalPharmacology，10thedition9ClivePPageetalIntegratedPharmacology,3rdeditionPharmacology20093Pharmacology药理学的学习重点药理作用作用原理临床应用主要不良反应重要体内过程理论课考试：40％来自期中考试60％来自期末考试考试形式：单选，填空，名词解释，问答题Pharmacology20094Chapter1Introduction前言Pharmacology20095Chapter1IntroductionConcept&Mission:药理学的定义和任务Pharmacology：研究药物与机体相互作用的规律和原理的学科药物的作用和作用机制（药效）机体对药物的处置代谢（药代）Drugs：prevent;diagnose;treatdisease能够影响生物机体的生理功能和生化过程，用于疾病的预防、诊断和治疗的物质天然：有机，无机合成：提取物，人工合成和半合成，基因工程药物机体药物Pharmacology20096GeneralprinciplesofPharmacologyPharmacologyisthesciencethatdealswiththeaction,mechanismofaction,uses,adverseeffectsandfateofdrugsinanimalsandhumansThePhysicalofNatureofDrugs:Solid,liquid,gaseous,DrugSize:fromverysmalltoverylarge,MW7orMW59050,most100-1000DrugreactivityandDrugreceptorbonds:interactwithreceptorDrugshape:Rationaldrugdesign:ReceptorNomenclature:Pharmacology20097GeneralprinciplesofPharmacologyContentsofPharmacology:药物效应动力学(pharmaco-dynamics)药物代谢动力学(pharmaco-kinetics)MissionofPharmacology:研究药物的药效、药动学阐明生命过程中的化学反应过程创造、寻找新药TheHistoryofPharmacology起源：药物学建立：有机化学和实验生物学发展：综合学科分支：生化药理学，遗传药理学，分子药理学，免疫药理学，临床药理学……Pharmacology20098EndofChapter1,Thankyou!Pharmacology20099Chapter2DrugDisposition&Pharmacokinetics药物体内过程和药物代谢动力学Pharmacology200910Introduction确定药物的给药剂量和间隔的依据是能否使得药物在作用部位到达安全有效的浓度药物产生作用的前提条件：A：到达作用部位B：在作用部位有一定的浓度C：在作用部位维持一定的时间Pharmacology200911体循环游离型药物吸收作用部位贮存部位生物转化排泄结合↔游离结合↔游离代谢物结合型药物Pharmacology200912处置过程disposition药物在体内的过程是机体对药物的处置过程药物的转运transport吸收absorption分布distribution排泄excretion药物的转化biotransformation代谢metabolismPharmacology200913一药物转运1被动转运passivetransportpassivediffusion药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行，通过脂质或孔道的扩散性运动，又称“下山转运”或“顺梯度转运”。Pharmacology200914被动转运的特点1.不耗能2.无饱和性,与其他以被动转运方式转运药物之间无竞争性抑制3.转运的速度依赖于细胞膜两侧的浓度差,当膜两侧的药物浓度达到平衡时转运停止4.脂溶性强的非解离型药物分子容易跨膜转运影响因素⑴浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多⑵药物的分子大小，分子越小，药物越易透过膜⑶脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜⑷解离度，解离度越小，药物越易透过膜Pharmacology200915药物解离度对被动转运的影响：常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其溶解度的大小取决于溶液的pH值，药物的解离特性以pKa表示。pKa：即药物在50％解离时的溶液pH值。各药物的pKa值是一定的。当pH和pKa的差值以数学值增减时解离型药物和非解离型药物的浓度比值以相应的指数值变化Pharmacology200916弱酸性药物：在pH值低的环境中解离度小。易透过膜。所以：在胃中易吸收；在酸化的尿液中也易重吸收。−++⇔AHHA[][]KaHAAH=−+Ka为解离常数双侧取负对数得：[][][]KaHAAHlglglg−=−−−+因为：[]pHH=−+lgpKaKa=−lg[][]pKapHHAA−=−lg而且：10pH-pKa=[A－]/[HA]=解离型/非解离型∴当pH=pKa时，[HA]＝[A－]所以：Pharmacology200917++⇔+BHHB[][][]＋BHBHKa+=[][]pHpKaBBH−=+lg弱碱性药物：在pH值高的环境中解离度小。易透过膜。所以：在碱性的肠液中易吸收；在碱性的尿液中也易重吸收。10pKa-pH=[BH＋]/[B]=解离型/非解离型∴当pH=pKa时，[B]＝[BH＋]Pharmacology200918100806040200↓pH↑pKa=pH↑pHHAA－BBH＋非解离型药物浓度％Pharmacology2009192主动转运activetransportcarriermediated-transport药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。特点•耗能•需要有载体•有特异性，转运能力有饱和性•有竞争性抑制•可逆浓度差转运Pharmacology200920二药物的体内过程DrugDruginPlasmaDrugand/ormetabolite(s)inurine,bileXAbsorptionYDistributionDruginTissuesZMetabolismMetabolitesinTissue[EliminationLiverZMetabolismPharmacology2009211.吸收Absorption药物自体内或给药部位，经过细胞等组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。大多数药物的吸收过程为被动转运，少数属于主动转运。Pharmacology200922影响吸收的因素：1.药物的理化性质2.给药途径3.药物的剂型4.给药部位的状况5.生物利用度(Bioavailability)Pharmacology200923（1）药物的理化性质吸收⇑⇑分子量⇓，脂溶性⇑，极性⇓,Pharmacology200924（2）给药途径口服，舌下，直肠，吸入，皮肤，皮下、肌肉、腹腔、静脉注射。吸收速度：吸入舌下直肠肌肉皮下口服皮肤胃肠道给药：最常用首关效应，首过效应（Firstpasseffect）首关消除(First-passelimination),注射给药；呼吸道给药；经皮给药AskinpatchdrugdeliverysystemPharmacology200925（3）药物的剂型：固体剂型,片剂,胶囊剂液体剂型,溶液剂,注射剂外用剂型,软膏剂,霜剂,滴眼剂特殊剂型,速释,缓释和控释制剂,脂质体制剂（4）给药部位的状况：局部血流量供吸收的面积药物与吸收表面接触的时间Pharmacology200926（５）生物利用度(Bioavailability)指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量及速度，以吸收的百分率表示。它可以反映不同药物剂型及在不同生理或病理条件下应用同一药物剂型可能产生不同的血药浓度和生物利用度。生物等效性(bioequivalency)指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。Pharmacology2009272.血浆蛋白结合药物吸收入血后首先与血浆蛋白结合成结合型药物，未被结合的称游离型药物结合型药物的特点：①可逆性结合,特异性低,有竞争性抑制现象②暂时失去药理活性③使药物的作用时间延长，不易穿透毛细血管壁，血脑屏障及肾小球滤膜④不影响主动转运，但不能进行被动转运Pharmacology2009283：分布distribution指血液循环中的药物向组织间液和细胞内液的转运过程。大部份药物的分布属于被动转运,少数药物属于主动转运,使药物可较多集中于特定组织器官中而形成较高的血药浓度.药物分布的速度和程度与药物的血药浓度及靶组织中浓度密切相关,亦与药物的药理作用相关,它是决定药物能否产生药理效应的关键地高辛(digoxin)必须分布到心肌细胞才能发挥其正性肌力作用。因此,如果检测能出靶组织的药物浓度,则更能说明药物浓度和药理效应之间的相关性.Pharmacology200929影响分布的因素：(1)药物与组织的亲和力(2)药物的pKa和体液的pH值：(3)血脑屏障(Blood-brain-barrier,BBB)(4)胎盘屏障(placentalbarrier)(5)组织器官局部血流量(6)血浆蛋白结合率再分布指吸收的药物通过血液循环迅速向全身组织输送，首先向血流大的器官分布，然后向血流量小的组织输送的现象。硫喷妥⇒先在血流量大的脑中发挥麻醉作用⇒向脂肪组织分布⇒效应消失Pharmacology2009304.药物的生物转化和代谢bio-transformation&metabolism药物在机体的影响下，可以发生化学结构上的变化，即药物的转化或称生物转化，又称药物的代谢。分为2个部分：氧化、还原、水解结合Pharmacology200931⑴氧化，还原，水解：药物在酶的催化下进行氧化，还原，水解。药物经过这一步后，其药理学活性可能发生变化：激活！或失活！或发生强度的变化！转化酶：专一性酶：乙酰胆碱酯酶，单胺氧化酶…..非专一性酶肝药酶：肝微粒体混合功能酶系统肝脏微粒体的细胞色素P450酶系统肝药酶的特点：①活性有限但作用的特异性强，作用范围广：氧化还原，转化200多种化合物②个体差异大：遗传，年龄，机体的状态等等③易受外源性物质的诱导和抑制：酶的诱导剂和抑制剂药物相互作用Pharmacology200932⑵结合：进入体内的原形药物或经转化的药物，可以与体内的某些物质结合。方式：乙酰化，甲基化等。使药物的水溶性增加，极性增加，有利于排出体外或灭活即药理活性的消失或减弱。影响转化的因素：n酶的诱导剂o遗传的多型性（多态性）p疾病因素q年龄、性别r药物的相互作用Pharmacology2009336.排泄excretion指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾排泄：胆汁排泄：其他途径：Pharmacology200934三药物代谢动力学的一些基本概念研究药物在体内转运，转化的规律，研究药物的时量关系，消除速率等。Ph