药理学第十五章镇静催眠药

第十五章镇静催眠药镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类对中枢神经系统具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。概述睡眠概述☻REMS特点为眼球转动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛。脑电波呈现去同步化快波，故又称快波睡眠。与脑和智力发育、学习记忆和躯体疲劳的恢复等有关。☻NREMS分为倦睡期（Ⅰ）、浅睡期（Ⅱ）、中睡期（Ⅲ）和深睡期（Ⅳ），Ⅲ、Ⅳ期脑电波呈现同步化慢波，故又称慢波睡眠（SWS）。与大脑皮层休息、肌肉和体力活动的恢复、躯体的生长发育、生命物质的补充等都关系。REMS和NREMS是两个相互转化、交替进行的睡眠时相。入睡后首先进入NREMS，约经60～90min后进入REMS，REMS平均持续约25min后，再次进入NREMS。成人一夜中两个时相约循环交替4～6次。睡眠概述☻理想的：能缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间，对REMS和NREMS时相没有或较少干扰。☻现有的（新型催眠药除外）大多主要延长倦睡期（Ⅰ）和浅睡期（Ⅱ），并或多或少都会缩短REMS和SWS（巴比妥类主要缩短REMS；苯二氮䓬类则主要缩短SWS，对REMS也有缩短，但影响稍小）现有的镇静催眠药引起的睡眠都是非生理性睡眠。是目前临床最常用的镇静催眠药临床常用的有地西泮、氯氮䓬、硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、艾司唑仑等20余种。地西泮是苯二氮䓬类中的典型代表药物。第一节苯二氮䓬类（benzodiazepines，BDZ）1．吸收口服吸收迅速而完全，经0.5h～1h达血药浓度峰值。肌内注射吸收反而缓慢而不规则，血药浓度也较低，故必要时应静脉注射给药。2．分布血浆蛋白结合率为99%，但脂溶性很高，易透过血脑屏障，并迅速向脑组织分布，产生药理作用。该药连续使用，还可蓄积于脂肪和肌肉组织中。地西泮（diazepam）【体内过程】3．消除肝中代谢，N位去甲基，形成去甲地西泮和奥沙西泮等活性代谢产物。t1/2为1h～2h，去甲地西泮为60h。连续应用时应注意药物及其活性代谢物在体内的蓄积。地西泮及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排出。地西泮的代谢还与年龄和肝功能状态有关，新生儿、老年人、饮酒及肝功能不全的患者，t1/2可显著延长。易通过胎盘，并可经乳汁排泄，所以对胎儿及新生儿可产生明显影响，应予以注意。【体内过程】1．抗焦虑☻较小剂量（小于镇静剂量）时，即可明显改善紧张、忧虑、恐惧、激动、失眠等焦虑症状。☻作用机制：可能与选择性作用于与情绪活动有关的边缘系统有关。☻临床可用于各种原因引起的焦虑症。【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】2．镇静催眠☻剂量增大，引起镇静催眠作用☻表现：入睡潜伏期↓，觉醒次数↓，睡眠时间↑，但倦睡期（Ⅰ）和浅睡期（Ⅱ）↑，使SWS和REMS↓（其中主要为缩短SWS，对REMS影响稍小）☻与巴比妥类相比，具有治疗指数高、安全范围大、对肝药酶诱导作用较弱、对REMS影响小、依赖性较轻等优点，所以目前已取代巴比妥类成为最常用的镇静催眠药。还可用于麻醉前给药和心脏电击复律前给药（静脉注射），☻不仅可以减少麻醉药的用量，缓解患者对手术的恐惧情绪；☻镇静作用还可引起暂时性的记忆缺失，使患者忘掉手术中的不良刺激。【药理作用与临床应用】3．抗惊厥、抗癫痫☻随着剂量增大，地西泮以及氯硝西泮、硝西泮还具有较强抗惊厥作用，可用于治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热引起的惊厥。☻地西泮i.v，对癫痫持续状态有显著效果，常作为首选药物，用于终止癫痫持续状态。硝西泮和氯硝西泮则是常用的抗癫痫药。【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】4．中枢性肌肉松弛☻其中氯硝西泮的作用最强，甚至在非镇静剂量即可出现。☻地西泮作用原理，可能与抑制脑干网状结构下行系统对脊髓γ神经元的易化作用，以及增强脊髓神经元的突触前抑制作用有关。临床可试用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直，以及关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。☻地西泮发挥肌肉松弛作用的剂量，一般对肌肉的其他正常活动没有明显影响。【作用机制】当苯二氮卓类药物与BDZ受体结合后，可促进GABA与GABAA受体的结合，并导致氯通道开放的频率↑，从而加强GABA的中枢抑制效应，产生镇静催眠作用。由此可见BDZ发挥作用必须依赖内源性GABA的释放，这也是为什么即使大剂量使用苯二氮卓类，也不易引起中枢过度抑制的原因。1．副作用常见为嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，以及影响技巧性操作等；大剂量偶有共济失调发生；静脉注射过快也会抑制呼吸和循环系统功能，尤其是老年人和心肺功能减退者；偶可引起过敏反应，表现为皮疹、白细胞减少等。2．依赖性数周或数月连续用药，会发生依赖性，突然停药可出现戒断症状，如失眠、兴奋、焦虑、震颤，甚至惊厥，但程度比巴比妥类轻。【不良反应与注意事项】3．急性中毒过量使用可引起急性中毒，表现为运动功能失调、谵语、昏迷和呼吸抑制，一般不会危及生命。但老年人或过量饮酒者，中毒症状可加重，甚至导致死亡。☻急性中毒可用BDZ受体拮抗药氟马西尼（fumazenil）抢救，以对抗深度中枢抑制【禁忌症】重症肌无力患者及6个月以下婴儿禁用，孕妇及哺乳期妇女忌用。【不良反应与注意事项】其他常用苯二氮䓬类药物见表11-1为巴比妥酸的衍生物，长期以来都是重要的镇静催眠药，但现已被比其更安全有效的苯二氮䓬类所取代。目前主要用于抗惊厥、抗癫痫及静脉麻醉。第二节巴比妥类（barbiturates）1．吸收p.o吸收快速而完全，一般10～60min起效；i.v给药起效更快。2．分布硫喷妥脂溶性高，作用持续时间短；而苯巴比妥脂溶性低，维持时间较久（6～8h）。其他巴比妥类药物的作用快慢及维持时间介于上述两类药物之间（见表11-2）。【体内过程】3．消除主要有肝脏代谢和肾排泄两种方式。巴比妥类药物中毒的如何解救？【体内过程】☻选择性抑制中枢神经系统，随剂量增加可引起镇静、催眠、抗惊厥和麻醉，剂量过大还可麻痹生命中枢而致死。☻催眠作用特点：延长倦睡期（Ⅰ）和浅睡期（Ⅱ），反而可缩短REMS和SWS。☻作用机制：巴比妥类在GABAA受体-氯通道复合物上有相应的结合位点，结合后可促进GABA与GABAA受体的结合，并通过延长氯通道开放时间来增加C1-的内流。也有人认为镇静催眠剂量可选择性地抑制脑干网状结构上行激活系统，产生中枢抑制作用。【药理作用及作用机制】1．镇静催眠现已少用。2．抗惊厥可用于小儿高热、子痫、破伤风及药物中毒所致的惊厥。常用苯巴比妥、异戊巴比妥肌内或静脉注射。3．抗癫痫苯巴比妥可用于抗癫痫（口服）或癫痫持续状态（静脉注射）。4．麻醉和麻醉前给药硫喷妥钠静脉注射可用于静脉麻醉或诱导麻醉，其他巴比妥类药物还可用于麻醉前给药。【临床应用】1．副作用特别是长效类常见有“宿醉”（hangover）现象，即翌日出现头晕、乏力、困倦、恶心等。少数患者可发生皮疹等过敏反应。2．肝药酶诱导作用加速其他药物，如皮质激素、苯妥英钠、香豆素类等的代谢。3．耐受性和依赖性长期使用巴比妥类药物还易发生耐受性和依赖性。【不良反应】4．急性中毒中毒量为常用量的5～10倍，表现为深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压降低，甚至休克，不及时抢救可危及生命。急性中毒的解救原则为：清除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温；另外，碱化血液和尿液促进毒物排泄也十分重要。【不良反应】是应用百年以上的老药。该药口服易吸收，约15min生效，持续6～8h。一般认为不明显缩短REMS，醒后无不适感，大剂量还有抗惊厥作用。主要用于顽固性失眠，以及子痫、破伤风、小儿高热等引起的惊厥。该药主要不良反应为：①对黏膜有较强刺激性，口服可引起恶心、呕吐、上腹部不适，常采用灌肠给药。②大剂量可抑制心肌，过量对心、肝、肾均有损害，故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。③长期服用也可发生耐受性和依赖性。第三节其他镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）非苯二氮䓬类化学结构，但具有类似的抗焦虑、镇静、催眠、肌松和抗惊厥作用。该药口服吸收迅速，血浆蛋白结合率45%左右，体内分布广泛，主要从尿排出，t1/2为3.5h～6h。☻主要用于催眠，特点是入睡快，睡眠时间延长，可明显增加SWS，但对REMS影响较小，故催眠质量较高，醒后舒适。☻主要不良反应有嗜睡、头晕、健忘、肌无力等，长期使用后如突然停药也可出现戒断症状。哺乳期妇女禁用，老年人和肝功能不良者慎用或减量。佐匹克隆（zopiclone，依梦返，imovane）☻是新一代催眠药，化学结构属咪唑并吡啶类，口服吸收迅速，存在首关效应，生物利用度约70%，血浆蛋白结合率约92%，消除t1/2约2h。☻该药作用类似佐匹克隆，但镇静催眠作用更强，抗焦虑、肌松和抗惊厥作用较弱。☻催眠特点与佐匹克隆相似，目前认为该药不减少REMS，所以停药后没有“反跳”现象。常规剂量也不产生耐受性。☻不良反应主要有片断的意识障碍、记忆减退、幻觉、眩晕、步履不稳、夜间躁动、兴奋、头痛等。唑吡坦（zolpidem，思诺思）