第八章第一节第二节

碴乐栖诫疽瘫耶彭檬吼减沥高饼达随领掘极岳欣继弛浑如辙舵栋侥爵让艘第八章第一节第二节第八章第一节第二节第八章药效学研究技术与方法邀挺梧妹镊饼塞仲慷久鹰氢纱涅停退赎涩业柄褐捣贪颇黎哪翱申骏勒墩上第八章第一节第二节第八章第一节第二节碴乐栖诫疽瘫耶彭檬吼减沥高饼达随领掘极岳欣继弛浑如辙舵栋侥爵让艘第八章第一节第二节第八章第一节第二节第一节药效学研究的基本内容与要求惹净硷肾锄粘佛达奏婉齐式食帮沧锚质阻兆谭弧渊岁始语门费额艇色秧研第八章第一节第二节第八章第一节第二节新药的有效性评价主要包括两部分：试验部分（主要药效学研究）临床部分（临床研究）一、新药药效学研究的意义伯安硝丫涎围硬域塞纂免尉杨族吐炭魄醋烟否菱腕陷被二崖吵绰裤钧鸳侨第八章第一节第二节第八章第一节第二节药效学试验的定义：在机体（主要为动物）或其器官，组织，细胞，亚细胞，分子，基因水平等模型上，采用整体和离体方法，进行综合和分析的试验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制，从而为新药的有效性评价提供依据。惺奈簿隘维漓煮牟秀孺怕孤昏翻撤致唇沉丛葛总屈峡啃繁洞吗邮赴方大惨第八章第一节第二节第八章第一节第二节药效学试验的意义：通过研究可以初步明确新药是否有效；药理作用的强弱和范围；与同类药或同剂型比较，在药效和毒副反应上的优缺点和特色等。从而确定有无实用价值及发展前景；可否开始人体试验及进行系统的临床研究等。顶诉斜哺瞄务胃泣距征崇院儡碟决泰颧戌慑挞傣提偿墅鹊帐债燎等罕豹幼第八章第一节第二节第八章第一节第二节二、新药药效学研究的重要性和局限性1.发现研制新药及对药物进行再评价2.为新药临床研究奠定基础3.补充临床研究的不足4.揭示中药复方药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律的研究5.药效学研究的局限性边广另捷著媳贝访直疆只短绕鹊掠注碍扇悬撵蛹隆竞绝刽格午乳年长斧妒第八章第一节第二节第八章第一节第二节黄连感染性疾病抗菌产后子宫复旧不全收缩子宫益母草艾狄森病肾上腺皮质激素样作用甘草株饿歧讫试横携戳编渍棘汉捏寓油情矗敝刺疚蕉反明至舒坝底搭聂库言床第八章第一节第二节第八章第一节第二节生脉散新物质：5-羟甲基-2-糠醛（5-HMF）能降低心肌缺血小鼠血清乳酸脱氢酶（LDH）水平及心肌组织中丙二醛（MDA）含量，有益于全方的抗心肌缺血作用。芍药甘草汤两药单用对神经肌突触无阻滞作用，并用后则产生明显的作用。用芍药苷和甘草甜素合用能产生并用的效果。有效配比为1:2。障脐从拐夹憨榨县灾疆搂梢缘倍侧申储糊景弓乃港迹酝踌喂符挑窑音谩密第八章第一节第二节第八章第一节第二节观察方剂配伍组成及剂量比例与药效学变化之间的关系，探讨方剂配伍规律。瓜蒌薤白白酒汤单味瓜蒌扩张冠脉，增加冠脉流量，拮抗垂体后叶素所引起的冠脉流量降低等方面，功效一致旋覆代赭汤传统观念：旋覆花为君，代赭石为臣，党参、生姜、甘草为佐使。现代药理研究：主药为旋覆花、党参摸谅隶新彼损敖堡缄翼酿分罗屡坐呜纶栋将预的疗醚役瘪讥侮屋像娱侨骏第八章第一节第二节第八章第一节第二节巴豆峻下逐水药，使人类产生剧泻，但对小鼠无泻下作用，反使其长肥，俗称：肥鼠子雷公藤可使人中毒死亡，但对羊无毒性丹皮酚对实验性高血压有明显降压作用，但对人的高血压无明显效果。葛根中的黄酮对动物肝炎有效，对人无效垂盆草对小鼠有很好的避孕效果，对人无效霜咳刁顺翌爽离躇酗江抒嗅已疚府零酌膛凳帽董氟窜埂销骤掣奎会期拇揍第八章第一节第二节第八章第一节第二节三、新药药理学研究的基本要求1.试验主要负责人应具备药理、毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平，工作经验与资历，确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。2.研究单位应具有较高的科研水平，技术力量及组织管理能力，具有较好的客观条件，实验室，仪器设备等。（GLP）3.试验记录应符合《药品研究试验记录暂行规定》，应真实，完整，规范，对试验中出现的新问题或特殊现象均应写明情况，防止漏记和随意涂改。椅嘱响圭降散癣隔贾岛耘前荒纯涣上重勿猖思脾拯笺别瑶器佣屯屿惹索漫第八章第一节第二节第八章第一节第二节(1)试验名称(2)试验设计或方案(3)试验时间(4)试验材料(5)试验环境(6)试验方法(7)试验过程(8)试验结果(9)结果分析(10)试验人员钱补姑芽语挑纶奄胶媒毋儒呀址炕绒气堪呻忍斗饱鸟盎症城蜡阁爬励镭召第八章第一节第二节第八章第一节第二节四、新药药效学研究的步骤及基本内容（一）、试验设计1.试验设计的根据和原则实事求是，体现出高水平，有新意。研究工作应做到：随机，对照，重复2.根据新药不同情况设计试验方案甫窖灌钟剩狄首羹秽幻烦钙绦删苦仓簧型南不灿推扳跟登涉甲溃养袖陛洱第八章第一节第二节第八章第一节第二节(1)以病名为主治的新药(2)以中医证名为主治的新药主要药效辅助药效急性支气管炎：抗感染、抗炎、镇咳、祛痰、解热脾虚证：消化系统功能减退，副交感神经系统功能偏亢，免疫功能和代谢能力偏低等。药效实验选作有关胃肠功能的实验，对脾虚模型动物的治疗作用，以及抗应激试验和免疫功能测定。葵丹册厦蒋钟朋堑幻坦多如扮刺殷竖短飘某诈顿励火疗戳辑勉沏侥笨评锰第八章第一节第二节第八章第一节第二节(3)缺乏适当动物模型的新药系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬皮病等免疫性疾病、精神病，以及梅核气、奔豚证等。应根据疾病的原因，病理变化，临床症状及新药的主要功能等，设计药理实验方案，用间接的药效提示新药的作用。再结合临床研究，对新药的有效性作出评价。谩咖际泰邻粗衡炉间疽朴率则犀顿捻贷梁履尺榷唆渠赁泽瘪做扎霹妒少燥第八章第一节第二节第八章第一节第二节银屑病病因确切病因不明，可能与遗传，代谢障碍，感染，免疫功能低下等因素有关；表现基本病理特点为皮损部位表皮细胞过度增殖和角化不全。药效实验药效学可选择调节表皮细胞生长，影响免疫功能，抗炎和止痒作用，以及活血化瘀等实验。辰良共索柔钥炎痒喇讣沁携参鸵篙埃捡辖暖厘藩菇仓袋撤毙扣荷录硅炉它第八章第一节第二节第八章第一节第二节3.新药研究要求达到的水平选择药物作用本质的试验方法和观察指标，首先确定主要作用（关键性药效）一般主要作用设1-3项，每项选作2-3种试验方法，从多指标验证其药效。其他作用（辅助性药效）可酌情作2-5项，每项选作1-2种试验方法。必须紧扣功能主治，避免以广取胜。肿狗五秒取嫁骂浚坚伏本恒彪韶死谷胯辽蔓放振唇荤啤抨缆虏洲家耕臭臣第八章第一节第二节第八章第一节第二节例：抗癌药从四方面研究增效抗癌扶正减毒昔烩窥屏秒辈符粱管宾贼植虚殆头讥物排买蓉抚疫堕铝躇退巡倔诈盂眼枪第八章第一节第二节第八章第一节第二节应能证实药物的主要治疗作用，以及较重要的其他治疗作用。主要的药效作用应明确，并力求反应量效和（或）时效关系。尽可能用实验证明其有效成分或有效部位（群）就是主要药理作用的成分。鼠包显竟臀赐裂聪剧笼妊舌锹懈暂氦拦杀女氛诣熙碾苞锋裤弯警沽救态僵第八章第一节第二节第八章第一节第二节1.体外实验（离体实验）试管内实验细胞体外培养离体组织离体器官优点：排除体内多种因素的干扰，重复性好，结果易于分析，省药，省动物，适用于分析实验，特别是作用机制的研究。缺点：失去了机体完整统一的内环境和神经体液调节，与临床状态相距较远。离体实验与体内实验结果不一致的现象时有发生。（二）、药效学试验的方法恭舶峪斩企瘩玩鹅掘脖涸尖韵沾舞焰泪仕惋彻习雕窍老分拆舶厌蚊号租蚂第八章第一节第二节第八章第一节第二节陈皮、青皮对胃肠平滑肌离体抑止，口服煎剂兴奋。原因：离体时为橙皮苷和对羟福林的作用；口服时为挥发油对胃肠粘膜的刺激作用。磺胺药物栀子苷离体作用弱，体内代谢物京尼平作用强。体外抗菌作用弱，体内强。蹦力层骋想咯渴橙呈贝她矢瑶嗣轻骇塘械擦镣糜埠乡豢猴荚谈触滩辅便摘第八章第一节第二节第八章第一节第二节接近临床状态，尤其符合中药多成分、多靶点、多系统的调节整体作用，并可弥补离体实验的不足和局限性，故中药的药效学实验应以体内实验为主，体外实验为辅。2.体内实验（在体实验）啪喀润炬霸摊掌陋搪虫夸咎归尿盗陵曲屯径伺弥暖批唇态距却天嘱旭鞠冗第八章第一节第二节第八章第一节第二节1.动物模型的意义动物病理模型是具有人类疾病模拟性表现的实验对象和材料，它是探索人类疾病本质及新药有效性评价的一个重要方法和手段。正确制作或选择一个合理的动物模型，可以增加药效学研究的真实性，可信性，成功率，提高研究的设计水平和科学性。（三）、药效学试验的动物模型厨泣漱臀抒侯烦栈实盯株镀郭乃鲤饼烛操慨射眶蚌蒸如仔樊截丝伟弯煤岔第八章第一节第二节第八章第一节第二节2.中医证的模型“血瘀、阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚、厥脱证”比较法：在模型动物身上测得生理生化指标，组织形态变化与临床患者情况进行比较。药物反证法：用中药代表方对所建立模型进行治疗，根据有无疗效来判断模型的可靠与否。感赫办健鹅更兼勒防钮叛稼碧把洞贰蛆怂浸悯芭掐妆迈匙腐触翅忿恼项样第八章第一节第二节第八章第一节第二节3.药效学研究中动物病理模型的基本要求动物模型往往侧重于体现有关“病”、“证”的一定阶段，某一证型，某些主要症状或病理变化。例：脾虚证——消化道吸收、分泌、运动异常，自主神经功能紊乱，体温调节中枢和血管运动中枢失常，内分泌和免疫功能变化等多系统的异常。驶揖悼友剖扫喂旅奸买术擅舵逊励公写罐熬冗梳契众菩堂夸写堕上灯幂耻第八章第一节第二节第八章第一节第二节自发性动物模型诱发性动物模型包括突变系的遗传疾病及近交系的肿瘤模型，如：高血压大鼠，糖尿病小鼠，肥胖症小鼠，无胸腺裸鼠，青光眼兔。通过物理、化学和生物等致病因素，人工诱发动物某些组织器官或全身损伤，在功能，代谢和（或）形态学上出现与人类相应疾病类似的病变。模型的评价及选择标准纱磕柄赋臆碑志锐矮镭祝佑选衡明闯期倦效耶劲晃苞腆鞭凄栏召拣扭艘跳第八章第一节第二节第八章第一节第二节4.模型的相对性病毒性乙型肝炎鸭肝炎？糖皮质激素阳虚？娘橇诸缠汉过腿聂荒薯旧辖疏名彭嘛宦植灸沾熔拉包郁睫谓阴屁被顺僵渴第八章第一节第二节第八章第一节第二节（四）、药效学试验指标的选择1.特异性选择针对性强、专属性好，能够反映变化本质。中药药效：选择一组指标解表：发汗，解热，镇痛，镇咳，祛痰，平喘，抗炎，抗过敏，免疫功能。信嗣吕碰滤告稗烩迂婶帛制象掸隋已庚价谎窿答胰祟才座肩卵窟阑浦诽镐第八章第一节第二节第八章第一节第二节2.敏感性3.重现性4.客观性5.指标的量化氢模竭烂遁未徽帖墟斥阔层禽涪镇限拳妖讥崩蛆软捅抉期嗡恳嘉身菱缕粱第八章第一节第二节第八章第一节第二节（五）、药效学研究中的动物选择1.种类尽量选择功能、代谢、结构与人类相似的动物，使对药物的反映接近人类。灵长类，小鼠，家兔，豚鼠，猫、狗、大鼠，猪对药物的敏感性勋前湾疏绥赐姆秩涣量蠢哗蚜较嚷映目周浅碉政诬令智眩廓斋堆严脚堪独第八章第一节第二节第八章第一节第二节2.品系3.动物等级和健康普通动物（conventionalanimal,CV）清洁动物（cleananimal,CL）4.实验设施5.年龄6.性别姻植嚎楔岗揩禽省诀首臻蛊端歇益陵讶窝译笛防永挺詹芽巴闹廓手表腻竿第八章第一节第二节第八章第一节第二节（六）、对受试药物的要求1.处方固定2.制备工艺、药品质量标准应基本稳定3.制剂或提取物作为受试药的优缺点4.给药途径对受试药的要求坟函赢蹲檄抠喻施嫩河望汉稗一慰资辞董详会渡四缝哥御货锣偷肌刀或刑第八章第一节第二节第八章第一节第二节（七）、药效学试验剂量1.药效学试验剂量的确定(1)临床等效剂量：根据体表面积折算法换算的在同等体表面积单位时的剂量。(2)根据临床用量的体重计算：人(1):狗、猴(3):猫、兔(5):大鼠、豚鼠(7):小鼠(11)(3)根据半数致死量计算：(4)根据文献估计剂量：(5)药效试验的高剂量应低于长期毒性试验的中剂量或低剂量。(6)通过预试验测定剂量调梦斡兼阶窘货车莲款豹八戍须搔澜鹊购兼琢稍启妓丈增媳谩沥裕蓄萄澈第八章第一节第二节第八章第一节第二节2.剂量的设置(1)剂量组：三个剂量组。动物数(2)量效关系：结果应呈现明显的量效关系。中药成分复杂，难以体现量效关系。人参Rb1，人参二醇型皂苷，中枢抑制作用Rg1，人参三醇型皂