非心血管药物的心血管作用

非心血管药物的心血管作用RajSR,SteinCM,etal.Circulation.120(12):1123-32,Sep22,2009许多不是治疗心脏病的“非心血管药物”常常具有心血管作用，在这篇综述中我们将按照临床表现讨论这些药物的心血管效应，而表1是根据它们的适应症/类别排列的。同一种药物可能会出现在不同段落中，说明它对心血管系统具有多重影响。我们还要阐述药物之间的交互作用，这可能会导致某种心血管药物浓度升高或降低，从而使非心血管药物间接表现出心血管效应。表1.非心血管药物的心血管作用（按照适应征/药物类别排列）药物适应征心血管作用抗生素红霉素（erythromycin）SCD降压药可乐定（clonidine）心动过缓食欲抑制剂右芬氟拉明（dexfenfluramine）芬氟拉明（fenfluramine）苯丙醇胺（phenylpropanolamine）苯三胺（phenteramine）肺动脉高压肺动脉高压、心脏瓣膜病心脏瓣膜病心脏瓣膜病抗肿瘤药物蒽环霉素（anthracycline）顺铂（cisplatin）环磷酰胺（cyclophosphamide）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）吉西他滨（gemcitabine）心肌病和心衰房颤心肌病和心衰心肌病和心衰房颤抗HIV药物蛋白酶抑制剂代谢综合征神经科药物卡麦角林（cabergoline）多奈哌齐（donepezil，商品名安理申）心脏瓣膜病房颤培高利特（pergolide，商品名协良行）舒马曲坦（sumatriptan，商品名英明格）心脏瓣膜病房颤精神科药物抗精神病药物氯丙嗪（chlorpromazine）氯氮平（clozapine）度洛西汀（duloxetine，商品名欣百达）奥氮平（olanzapine，商品名再普乐）SCD代谢综合征代谢综合征心动过速代谢综合征三环类抗抑郁药文拉法辛（venlafaxine，商品名怡诺思）SCD心动过速、高血压风湿病科药物双磷酸盐类药物皮质类固醇药物（corticosteroids）肿瘤坏死因子拮抗剂非甾体类抗炎药（NSAIDs）罗非昔布（rofecoxib，商品名万络）房颤房颤心衰高血压、心衰心肌梗死泌尿科和治疗勃起功能障碍的药物1-肾上腺素能受体拮抗剂磷酸二酯酶5抑制剂育亨宾（yohimbine）低血压低血压高血压其它药物新斯的明（neostigmine）伪麻黄碱（pseudoephedrine）吡咯列酮（pioglitazone，商品名瑞彤）罗格列酮（rosiglitazone，商品名文迪雅）心动过缓高血压心衰心衰、心肌梗死心律失常房颤许多病例报道甲基强的松龙（methylprednisolone）冲击治疗后容易发生房颤（AF），于是vanderHooft等人在近8000人参加的鹿特丹研究（Rotterdamstudy）中开展了一项巢式病例对照研究，结果发现大剂量皮质类固醇药物（≥7.5mg强的松当量）与新发AF风险明显增高有关（比值比[OR]=6.1；95%可信限[CI]：3.9～9.4），而小剂量皮质类固醇则否（OR=1.4；95%CI：0.7～2.8）。这种AF风险增高可见于任何需要大剂量皮质类固醇治疗的适应征。据推测，大剂量皮质类固醇可能通过促进细胞钾离子外流触发心律失常。双磷酸盐类药物容易增加严重AF（导致住院、残障或致命的AF）的危险性。HORIZON脊柱骨折试验（HORIZONPivotalFractureTrial）将7000多名患者随机分为每年静脉输注唑来膦酸（zoledronicacid，商品名择泰）组和安慰剂组，3年随访结果显示，唑来膦酸可使脊柱骨折明显减少（主要终点），但严重AF较安慰剂组显著增加（50人[1.3%]vs20人[0.5%]；P＜0.001）；与此相似，骨折干预试验（FractureInterventionTrial）将6459名患者随机分为阿仑膦酸（alendronate，商品名福善美）组和安慰剂组，结果发现阿仑膦酸组有47人（1.5%）发生AF，而安慰剂组为31人（1.0%）（危险比[HR]=1.5；95%CI：0.97～2.4；P＜0.07）；然而最近HORIZON再发骨折试验（HORIZONRecurrentFractureTrial）（n=2000）没有发现严重AF的发生率存在差异。因此上述试验说明双磷酸盐类治疗有使严重AF危险性小幅升高的倾向，其中机制可能涉及炎症细胞因子增多或钙离子转运改变。有关药物引起AF的其它报道大多都是零星病例。多奈哌齐（donepezil，商品名安理申）是一种治疗痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，研究显示它与AF有关，这可能系交感-迷走张力平衡改变所致。少数个案报道提示抗偏头痛药物舒马曲坦（sumatriptan，商品名英明格）、西地那非（sildenafil，商品名万艾可）、化疗药物（顺铂[cisplatin]和吉西他滨[gemcitabine，商品名健泽]）以及静脉使用氨茶碱（aminophylline）均与AF有关，并且部分病例药物激发试验阳性，这其中涉及许多机制，包括心肌毒性直接影响心房、心室病变引起AF以及细胞因子释放。QT延长、尖端扭转性室速和心脏猝死药物是引起长QT综合征最常见的原因。QT间期（心脏动作电位时程的体外表现）反映心脏复极时间，该值过长将会导致早后除极，继而触发尖端扭转性室速。其实引起获得性长QT综合征的药物都能减小延迟整流钾电流（Ikr），延长心脏动作电位时程。病例系列报道提示长QT综合征风险增高与离子通道遗传变异有关，然而获得性长QT综合征大部分是由延长QT间期的常用抗心律失常药物所致，尤其是Ikr阻滞剂，例如索他洛尔（sotalol，商品名施太可）、多非利特（dofetilide）、奎尼丁（quinidine）和伊布利特（ibutilide），此外非心血管药物也有这种致心律失常作用。实际上QT间期延长是美国近15年来药物撤市的首要原因，因此医药公司在药物研发过程中都常规检测药物是否引起QT延长。表2列出了与尖端扭转性室速有关的常用药物。表2.容易引起尖端扭转性室速的非心血管药物药物类别药物抗生素红霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）戊烷脒（pentamidine，又称喷他脒）氯喹（chloroquine）抗精神病药物硫利达嗪（thioridazine，商品名利达新）氯丙嗪（chlorpromazine）氟哌利多（droperidol）氟哌啶醇（haloperidol）哌咪清（pimozide）其它药物美沙酮（methadone）三氧化二砷（arsenictrioxide）补药和草药甘草制剂（licorice）铯（cesium）Ray等人利用大型保险数据库研究了心脏猝死（SCD）与抗抑郁药物之间的关系，结果显示三环类抗抑郁药可使SCD危险性增高，并且存在剂量依赖效应；阿米替林（amitriptyline）≥300mg（或其等价药物）引起SCD的风险比（riskratio，RR）是2.53（95%CI：1.04～6.12），而＜100mg时风险无增加。该研究没有讨论SCD的发生机制，但是三环类抗抑郁药具有离子通道阻滞特性，并且可以抑制去甲肾上腺素的清除转运体，从而导致心脏交感神经张力增高。在这项研究中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂没有增加SCD的发病风险。上述研究小组还利用美国田纳西州医疗补助（Medicaid）数据库对常用抗生素是否与SCD风险有关进行了评价，结果发现正在使用红霉素的患者SCD调整率是没有服用该药者的2倍（发生率比值=2.01；95%CI：1.08～3.75；P=0.03）；如果患者接受治疗的药物（例如：维拉帕米、地尔硫卓、酮康唑[ketoconazole]）对红霉素清除有抑制作用，那么SCD的危险性更高；然而阿莫西林（amoxicillin）却不增加SCD的发生率。正如许多文献所述，大剂量红素素导致SCD的机制之一可能在于它能阻断Ikr，并且引起尖端扭转性室速。许多老的（“经典的”）抗精神病药物也能在体外阻断Ikr，延长QT间期，增加SCD危险性，并且与剂量有关，这可能是通过诱发尖端扭转性室速所致。硫利达嗪（thioridazine，商品名利达新）即是其中之一，由于它与SCD危险性增加有关，因此带有美国食品药品管理局（USFDA）的“黑框警示”标志。Ray等人发现新型（“非经典”）抗精神病药物可使SCD危险性增加2倍多（发生率比值=2.26；95%CI：1.88～2.72），与经典老药相近，而且这种危险性随氯氮平（clozapine）、奥氮平（olanzapine，商品名再普乐）、喹硫平（quetiapine，商品名思瑞康）和利培酮（risperidone，商品名维思通）的剂量增大而升高（小剂量时发生率比值=1.59；大剂量时=2.46；P=0.01）。Stratton等人发表了一篇病例系列报道，他们对18位在监禁期间发生SCD的兴奋性精神错乱患者与196位兴奋性精神错乱幸存者的临床特征进行比较后发现，78%的死亡患者使用过兴奋剂（例如：可卡因[cocaine]和安非他明[amphetamine，又名苯丙胺]），而幸存者中只有22%。最近USFDA建议为安非他明等兴奋剂加注“黑框警示”标志，因为有多项研究称它们与心血管事件和SCD有关。心动过缓和心动过速常规剂量的非心血管药物在临床上很少引起严重的心动过缓，外周性乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）能够提高神经突触的乙酰胆碱利用度，从而导致迷走张力和心动过缓。降压药物可乐定（clonidine）容易引起显著的心动过缓，例如Nieminen等人报道关节内注射可乐定的患者心动过缓的发生率为20%，说明非常规途径使用心血管药物（例如：关节内注射可乐定或者-阻滞剂滴眼）可能会诱发心血管异常表现。除了肾上腺素能激动剂（例如：-肾上腺素能受体激动剂），其它药物也会引起心动过速。度洛西汀（duloxetine，商品名欣百达）是一种抗抑郁药，还可用于治疗神经痛和尿失禁，它能抑制5-羟色胺再摄取和突触前去甲肾上腺素转运体，大剂量时容易导致明显的窦性心动过速，即使没有心血管病的患者亦然。文拉法辛（venlafaxine，商品名怡诺思）是具有相似药理学特性的另一种抗抑郁药，它也有增加心率的作用。低血压治疗勃起功能障碍的药物对体循环血流动力学有显著影响，其中磷酸二酯酶5抑制剂（包括西地那非[sildenafil，商品名万艾可]、他达那非[tadalafil，商品名西力士]和伐地那非[vardenafil，商品名艾力达]）较常用，而西地那非的研究资料最丰富。专家共识文件认为西地那非能够导致收缩压和舒张压一过性轻度下降，但对心率没有明显影响；最近Arruda-Olson等人发现西地那非可使已有或拟诊冠心病的男性收缩压平均下降7mmHg。已接受硝酸酯类药物治疗的患者如果再使用西地那非，血压下降将会特别显著，因此这两种药物禁止合用。现在很少有人使用1-肾上腺素能受体阻断剂来治疗高血压，不过此类药物在治疗良性前列腺肥大方面依然常用。1-肾上腺素能受体阻断剂容易引起或加重体位性低血压和晕厥，这在老年人中更常见，尤其是与磷酸二酯酶5抑制剂合用时。高血压文拉法辛（venlafaxine，商品名怡诺思）有加快心率、升高血压的作用，最近对重症抑郁患者进行的研究显示，新确诊的高血压病例中12.5%与服用大剂量文拉法辛有关。2-肾上腺素能受体阻断剂育亨宾（yohimbine）能够（通过削弱去甲肾上腺素释放的负反馈机制）提高交感神经活性，导致血压升高。麻黄类生物碱（感冒药和食欲抑制剂的常用成分）具有拟交感活性，也会引起血压升高。以苯丙醇胺（phenylpropanolamine）作为食欲抑制剂的妇女出血性脑卒中危险性增高（校正OR=16.5；P=0.02），因此该药已撤出美国市场。前列腺素具有提高肾脏灌注的作用，而非甾体类抗炎药（NSAIDs）能够抑制肾脏前列腺素合成，因此容易引起钠水潴留和血压升高。另外，NS