靶向药物总结

韩娟：1、Axitinib，中文名称：阿西替尼；商品名：Inlyta；中文化学名称:N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯甲酰胺。特点及其作用靶点：阿西替尼是由美国Pfizer公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服的第2代血管内皮生长因子受体抑制剂，选择性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通过抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。于2012年1月27日获美国FDA批准上市。常用剂量与用法：该药为片剂，推荐的剂量为每天5mg，每天2次，给药间隔约12h，如患者呕吐或漏失1次给药，不应增加服用，应按通常时间服用下一次剂量。适应症：适用于既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。主要副作用：最常见的不良反应是腹泻、高血压、疲乏、食欲减低、恶心、发音障碍、手掌-足底(手-足)综合征、体重减轻、呕吐、乏力和便秘等。2、Regorafenib，中文名称：瑞格非尼。特点及其作用靶点：Regorafenib是一种涉及正常细胞功能和病理过程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂，例如肿瘤发生，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持。在体外生化或细胞分析regorafenib或其主要的活性代谢物M-2和M-5抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5,和Abl的活性。在体内大鼠肿瘤模型中regorafenib显示抗-血管生成活性，以及在一些小鼠移植瘤模型中对人类大肠癌有抑制肿瘤生长以及抗转移活性作用。常用剂量与用法：1）推荐剂量：160mg口服，每天1次，2）与食物服用。适应症：2012年9月27日，FDA批准了口服药物Regorafenib(瑞格非尼)（Stivarga，拜耳）治疗转移性结直肠癌，Regorafenib被批准时同时带有黑框警告，指出可能有严重或致命性的肝毒性。适用于既往曾用基于氟嘧啶[fluoropyrimidine]，奥沙利铂[oxaliplatin]和伊立替康[irinotecan]化疗，一种抗VEGF治疗和一种抗EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。主要副作用：最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏，降低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR)[掌足红肿(PPE)]，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难。3、Crizotinib，中文名称：克里唑替尼；商品名:：xalkori。特点及作用靶点：克里唑替尼为ALK和MET的酪氨酸激酶抑制剂，是一种小分子靶向ALK突变的治疗药物，可以通过抑制ALK突变而产生抗NSCLC的作用。克里唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。克里唑替尼以其高有效率已经获得FDA批准进行III期临床试验，是目前最早也是唯一一个进行III期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。常用剂量与用法：克里唑替尼推荐使用剂量为250mgbid。只要患者从治疗中受益可持续治疗。为胶囊应吞服，可伴随食物服用。克里唑替尼剂量可减少到200mgbid，可依据个体安全性和耐受性剂量减少为250mgqd。适应症：用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。主要副作用：克里唑替尼临床试验阶段曾观察到QTc延长。先天性长QT综合征的患者应该避免服用克里唑替尼。妊娠妇女服用克里唑替尼可能会导致胎儿伤害。大多数的不良反应如一过性视觉障碍、胃肠道反应、疲惫等多处于比较轻微的1－2级水平。4、Pazopanib，中文名称：帕唑帕尼；中文化学名称：5-（4-（2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲氨基）-2-嘧啶基）氨基）-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐。特点及其作用靶点：帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点,阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化,抑制VEGFR激活,从而加速细胞凋亡,抑制血管生成,抑制肿瘤浸润和转移。帕唑帕尼同时还特异性作用于血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-A和PDGFR-B,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3,干细胞因子受体(Kit),受体诱导T细胞激酶(Itk),白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck),以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)。常用剂量与用法：不宜与食物一起服用,可在进食前1h或进食后2h口服给药800mg/d-1。中度肝损伤的患者,口服剂量下调为200mg/d-1,严重肝损伤患者不建议使用。适应症：适应于晚期肾细胞癌患者及晚期软组织肉瘤患者治疗。主要副作用：最常见的不良反应为腹泻、高血压、毛发变白、恶心、呕吐及厌食。53%的患者报道出现ALT和AST不同程度的升高。并可导致QT延长和尖端扭转型室速、出血事件、动脉血栓塞事件和胃肠道穿孔和瘘管。药物相互作用：帕唑帕尼具有显著的药动学和药效学相互作用。CYP3A4抑制剂:避免使用CYP3A4强抑制剂,如酮康唑、利托那韦,克拉霉素等,当帕唑帕尼与CYP3A4强抑制剂同时服用时,应考虑降低剂量。CYP3A4诱导剂:避免与CYP3A4诱导药物同时服用,如利福平,因为CYP3A4诱导剂可加快帕唑帕尼在体内的代谢。CYP底物:由于CYP3A4,CYP2C8或CYP2D6底物药治疗窗狭窄,所以不建议帕唑帕尼与该类药物同时使用。另外帕唑帕尼可能会影响依赖UGT1AI或OATP1BI基因进行代谢的药物的血药浓度,该类药物同时使用时,应监测其血药浓度。5、Nilotinib，中文名称：尼罗替尼；商品名:Tasigna。特点及其作用靶点：尼罗替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。本品可通过靶向作用选择性抑制由酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。尼罗替尼是一种强效的信号传导抑制剂,能选择性与非活化形态的ABL酪氨酸激酶结合,使P-环折叠覆盖ATP结合位点,阻断了底物的结合,不能完成ATP磷酸化,进而抑制酶的催化活性。常用剂量与用法：尼罗替尼的生物利用度随着食物的摄入而升高,因此不应随食物一起服用,而应该在餐后2h服用。在服用药物后至少1h之内不应进食。一项I期临床研究,本品剂量在600mg/d-1以下时,无剂量限制性毒性效应。本品最大耐受剂量为600mgbid。适应症：尼罗替尼于2007年10月29日获FDA批准上市，用于治疗对伊马替尼耐药或者不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。2010年6月17日FDA批准用于新诊断CML慢性期患者。主要副作用：血液学不良反应较常见，如血小板减少和中性粒细胞减少等，非血液学不良反应较为罕见,且多为1~2级,包括:疲劳、瘙痒、头痛、肌肉痉挛和胃肠道紊乱。6、Dasatinib，中文名称：达沙替尼;商品名为Sprycel。特点及其作用靶点：它是多靶点的口服激酶抑制剂,对多种激酶都有抑制作用,包括BCR-ABL激酶(IC5olnM)和SFK激酶族(IC50约为0.2~l.lnM)。和其他酪氨酸激酶一样,达沙替尼也能和ATP竞争特定酪氨酸激酶的ATP结合位点。达沙替尼作用机制中的一个主要特点就是它能结合和抑制BCR-ABL激酶。达沙替尼能和ABL激酶的多种构象结合,它与ABL的结合对构型的要求并不严格,能够避开P环而与BCR-ABL的活化或非活化构象结合。另外达沙替尼还是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂,能够同时抑制Src家族激酶活性。Src家族成员Src、Lyn和Hck处于BCR-ABL的下游,被BCR-ABL激活后进而促进细胞生长分化。常用剂量与用法：FDA于2006年推荐达沙替尼的剂量为70mg，bid，后来根据Stone等研究的结果于2010年将其修改为140mg，qd。适应症：达沙替尼目前可用于治疗对甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性（PH+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期或急变期（急粒变和急淋变）成人患者。主要副作用：其主要不良反应包括发热、胸膜积液、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。7、Nintedanib（BIBF1120）。特点及其作用靶点：BIBF1120是三重血管激酶抑制剂，同时阻止三个生长因子受体抑制剂，血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），血小板衍生的生长因子受体（PDGFRα和β），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-3），所有三种受体的关键参与新的血管的形成和维持他们的封锁，可能会导致血管生成的抑制，减少肿瘤血流量，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，从而减缓癌症的生长和扩散。2013年ASCO卢梅龙三期临床试验结果表明，新的研究复合nintedanib与单纯化疗相比，整体上增加化疗的二线治疗，生存获益。nintedanib加docetaxel与安慰剂加docetaxel相比，患者总生存期显着延长（分别为12.6与10.3个月）。在二线治疗非小细胞肺癌患者中，不论肿瘤组织学类型nintedanib加docetaxel的组合表现出一个显著延长无进展生存期（PFS），与安慰剂组（分别为3.4与2.7个月，）Nintedanib联合多西他赛显著改善局部晚期/转移性非小细胞肺癌的疗效无疾病进展期，并延长总的生存期。不良反应一般可以通过减少剂量和对症治疗来处理。适应症：Nintedanib在各种实体肿瘤的患者，包括晚期非小细胞肺癌，卵巢癌，肝癌（肝细胞癌），肾癌（肾细胞癌），大肠癌，目前正在调查中。8、Dovitinib，中文名称：多韦替尼；中文化学名称：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮2-羟基丙酸盐一水物。特点及其作用靶点：多韦替尼是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质,通过抗增殖活性和抗血管生存活性表现出抗肿瘤作用。它对多种生长因子有抑制作用,如VEGFR1-3，FGFR1-3，PDGFRB，e-KIT，Ret，TraA和csf-1。适应症：目前多韦替尼正处于临床三期,临床研究表明,它对乳腺癌、尿路细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤均有明显治疗效果。随着临床研究的深入,有望扩展其肿瘤治疗范围。该药物适合不能手术/局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者，要求有直径大于1cm的病灶，血象、肝功能良好，体力状态良好，未接受任何全身治疗（允许4周之外的手术和放疗、介入）。9、Tipifanib，中文名称：替比法尼；中文化学名称：(R)-6-(氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。特点及其作用靶点：Tipifarnib属于法尼基转移酶抑制剂，替比法尼能结合并抑制法尼基蛋白转移酶的酶参与信号转导的蛋白质加工（法尼基）。通过抑制法尼基化的蛋白质，它可以防止Ras致癌基因的活化，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，并抑制血管生成。常用剂量与用法：本品为口服制剂，无肌肉注射、静脉注射或皮下给药的制剂。单剂口服100~300mgbid,,Tipifarnib血浆最大峰浓度在第22天达到409~536ng/ml。血浆清除分为两阶段，半衰期分别为5和16小时，在25~325mg的范围内血药浓度随剂量的增大而增大。口服2天后达到稳态血药浓度。≤0.1%以原形从尿中排出。[单药有效率]1.骨髓战胜异常综合征：600mg每日两次口服，连续4周后停2周为一疗程。28例中3例出现疗效，其中2例RAEB型达到CR、1例RAEB-t型达到PR。2.多发性骨髓瘤：300mg每日两次口服，连续3周后停1周为一疗程。43例患者中64%疾病稳定。3.慢性粒细胞白血病：600mg每日两次口服，连续4周后停2周