高血压的药物治疗XXXX

高血压的药物治疗（温州医学院药理教研室）血压水平的定义和分类分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压12080正常血压13085正常高值130～13985～891级高血压（轻）140～15990～992级高血压（中）160～179100～1093级高血压（重）≥180≥110单纯收缩期高血压≥14090临界收缩期高血压140～14990高血压:收缩压18.7kPa(140mmHg)；舒张压12.0kPa(90mmHg)。药物治疗目的：降低血压至正常，减轻临床症状，减少或防止心、脑、肾并发症，降低死残率药物治疗效果：提高生活质量延长寿命一、高血压的病理生理机制及抗高血压药的作用环节（一）交感神经亢进〈〈心肌、血管平滑肌等神经节延髓心血管中枢脊髓侧角大脑皮层、皮层下中枢、脑干中枢④⑤①中枢性降压药：可乐定、甲基多巴莫索尼定②神经节阻断药：美卡拉明、咪噻芬③肾上腺素能神经末梢抑制药：利血平、呱乙啶④a受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪⑤β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔①收缩小动脉②兴奋交感神经③增加醛固酮分泌④心肌血管平滑肌增生肾素（二）肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统活性增高血管紧张素Ⅰ肾小球旁细胞血管紧张素Ⅱ血管紧张素原（血液）肝脏肺循环中血管紧张素转化酶①β受体阻断药②血管紧张素转化酶抑制药卡托普利、依那普利③血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：洛沙坦血管内皮功能异常：PGI2、NO、ET、EDCF。血管平滑肌收缩，管壁增生硬化，内皮功能异常①钙通道阻滞药②钾通道开放药③血管扩张药硝酸甘油硝普钠（三）血管结构和功能异常其他：水钠潴留血液粘滞度缓激肽系统前列腺素系统胰岛素抵抗利尿药胰岛素增敏剂胰岛素抵抗综合症：高血压伴有向心性肥胖、血脂异常、糖耐量降低、血胰岛素增高。抗高血压药物分类1.利尿药如氢氯噻嗪等。2.交感神经抑制药(1)中枢性降压药：如可乐定、利美尼定等。(2)神经节阻断药：如樟磺咪芬等。(3)去甲肾素能神经末梢阻滞药:如利血平、肌乙啶等。(4)肾上腺素受体阻断药：如普荼洛尔等。3.肾素-血管紧张素系统抑制药(1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制药:如卡托普利等。(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药:如氯沙坦等。(3)肾素抑制药:如雷米克林等。4.钙拮抗药如硝苯地平等。5.血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等。一线和常用抗高血压药利尿药钙拮抗药-受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药α１受体阻断药一、利尿药①降压机制：早期由于血容量下降；后期平滑肌细胞内Na+↓→细胞内Ca+↓②剂量问题：现主张应用小剂量氢氯噻嗪（12.5/次，1次/日）治疗高血压。超过25mg降压不增，增不良反应。③低血钾问题：合用留钾利尿药或ACEI。④脂质代谢紊乱问题：吲哒帕胺（寿比山）不良反应也较少。不引起脂质代谢紊乱。⑤糖耐量下降:高血压伴糖尿病不宜用二、钙拮抗药㈠短效：硝苯地平（nifedipine）价廉口服降压作用出现快，但作用时间短，在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。（缓释；控释剂）㈡长效：氨氯地平（amlodipine）（络活喜）半衰期达40小时，可保护高血压靶器官免受损伤，佳但价贵。长效还有拉西地平（lacidipine）等。㈢中效：尼群地平（nitrendipine）疗效确实价低研究潜力大。三、-肾上腺素受体阻断药-受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关：⑴抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压(阻断肾β1受体)⑵或抑制心肌收缩力，减慢心率，使心排出量减少而降压(阻断心β1受体)⑶阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少⑷作用于中枢-受体，改变中枢性血压调节机制而降压等。-受体阻断药对年轻高血压患者、心排出量及肾素活性偏高者疗效较好，心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用-受体阻断药的适应症。优点：不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，且与利尿药合用时对多数高血压患者有效，亦无明显的耐药性。缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。常用药物：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等；拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。普萘洛尔口服易吸收，但生物利用度25%且个体差异大20倍。优点：服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。用法：口服从小剂量开始，每次10mg→最大耐受量维持但停药时必须逐渐减量。突然停药可使心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死，血压升高甚至超过给药前水平。支气管哮喘、心衰、心动过缓或房室传导阻滞者，胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用-受体阻断药。卡维地洛Carvedilol阻β＞阻α优点：半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂和血糖轻。但价贵。用法：从12.5mg→25mg致多50mg/日。阿替洛尔，美托洛尔•选择性β1受体阻断药对β2受体影响小。起效快，强度中，可持续24小时。1-肾上腺素受体阻断药哌唑嗪(Prazosin)对1-受体＞＞2-受体高1000倍降压时不增快心率。长期应用能改善脂质代谢降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇，升高HDL胆固醇可单用治疗轻度至中度高血压，对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响，也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。主要不良反应－－首剂现象1-肾上腺素受体阻断药常用者有：哌唑嗪（prazosin）T1/2为2～3小时，多沙唑嗪（doxazosin）半衰期12小时特拉唑嗪（terazosin）半衰期22小时拉贝洛尔：有α、β阻断作用和对β2受体的内在活性，血管扩张，肾血流量可增加。但可引起体位性低血压。作用快而强，轻、中、重度及高血压急症。卡维地洛Carvedilol阻β＞阻α优点：半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂和血糖轻。但价贵。用法：从12.5mg→25mg致多50mg/日。（五）α、β受体阻断药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药AngiotensinconvertingenzymeinhibitorAngiotensinogenRenininhibitorAngiotensinⅠACEinhibitorAngiotensinⅡATreceptorantagonistAT1receptorAT2receptor血压↑细胞增殖↑细胞分化、再生细胞外液容积↑抗细胞增生、凋亡，血管扩张该类药物优点：1.既可降压减轻心脏负荷;又逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，作用明显。2.不影响血脂.能增加糖耐量.3.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。该类药物缺点：咳嗽，高血钾，肾动脉狭窄禁用卡托普利(captopril)第一个【药理作用】•直接抑制ACE的作用•降压作用起效快，降压持续时间约8～12h。•胰岛素敏感性增高•含－SH有自由基清除作用。•降压机制：ACEI→→紧张素Ⅱ↓；缓激肽↑【体内过程】口服吸收快,生物利用度为75%,宜在进餐前1h服用。T1/2为2h,在体内消除较快。【临床应用】高血压（急性）充血性心力衰竭心肌梗死糖尿病性肾病卡托普利(captopril)【不良反应】首剂低血压咳嗽（常见）高血钾---ADS↓低血糖肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿•含－SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：味觉障碍；白细胞减少；皮疹特点：•作用比卡托普利强约10倍。•作用出现较缓慢,维持时间较长,每日给药1次（半衰期为10小时）•对血糖和脂质代谢影响很小.•常见不良反应为干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。依那普利(enalapril)赖诺普利、贝那普利、福辛普利喹那普利、雷米普利、培哚普利西那普利等共同特点：1.长效2.除赖诺普利外其余都是前体药其他普利血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ（—）转换酶抑制剂ACE卡托普利、依那普利血管紧张素Ⅱ洛沙坦++PD123319——AT1受体AT2受体血压↑细胞增殖↑细胞分化、再生细胞外液容积↑抗细胞增生、凋亡血管扩张AT1受体阻断剂-sartan有:氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等洛沙坦（氯沙坦，科索亚，Losartan,Cozaar）对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍，在体内有14%转化成其活性代谢物EXP-3174，对AT1受体的作用比洛沙坦强10-40倍。优点：不会咳嗽和血管神经性水肿.但本品孕妇,哺乳妇不宜;会引起高血钾和肾功能障碍.用于治疗高血压，口服50mg/次，1次/日，或25mg/次，2次/日，不良反应较少。第三节其他经典抗高血压药中枢性降压药•可乐定Clonidine•甲基多巴methyldopa•莫索尼定moxonidineα-甲基多巴可乐定莫索尼定选择性非选择性选择性α2受体Ⅰ1—咪唑啉受体唾液腺蓝斑核NTSRVLM口干镇静抑制交感神经活性抑制去甲肾上腺素释放扩张血管降压可乐定(clonidine)【药理作用】降压（中等偏强）特点：抑制胃肠分泌及运动并有明显中枢抑制。机制：激动中枢的α2和I1-咪唑啉受体【临床应用】1.中度高血压尤其合并溃疡病的高血压2.控制吗啡类药物的戒断症状3.滴眼用于治疗开角型青光眼：激动外周交感神经a2受体，负反馈抑制其活性，减少房水生成。对瞳孔大小、对光反应及调节功能无影响。OCH3HNNCH3NNNClH莫索尼定莫索尼定(Moxonidine)为第二代中枢性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。莫索尼定对2受体的亲和力比其对I1-咪唑啉受体的亲和力弱40-200倍，因此在降压时不减慢心率，也无明显中枢镇静作用。高血压患者一次口服0.2-0.4mg，在给药后2-4h血压降至最低值，持效24h，长期用药（一年以上）也有良好降压效果。利美尼定（rilmenidine）t1/2为8h其他血管扩张药•肼屈嗪hydralazine•米诺地尔minoxidil长压定•二氮嗪diazoxide•硝普钠Sodiumnitroprusside去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药1.利血平作用较弱,不良反应多,目前已不单独应用2.胍乙啶较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留主要用于重症高血压。第四节新型抗高血压药㈠前列环素合成促进药沙克太宁温和，副作用小。可能是NO介导。㈡肾素抑制药-kiren依那克林-肽雷米克林㈢5-HT2A受体阻断药酮舍林降压温和特别适合老年人。中枢5-HT2A受体阻断，增动脉压力感受反射。㈣内皮素受体阻断药波生坦（bosentan）阻断内皮素受体，非肽，口服有效㈤心房肽调节剂内肽酶抑制剂：SQ29072SQ28603SQ28133改变生活方式:减轻体重,减少乙醇摄入限制氯化钠,戒烟有规律地轻度活动未能有效控制血压升高(＞160/90mmHg)药物治疗:首选药:利尿药,β受体阻断药钙拮抗剂、转化酶抑制剂未达抗高血压疗效或或仍未达抗高血压疗效加上第二个或第三个抗高血压药物增加药物剂量更换另一抗高血压药加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药第五节抗高血压药物治疗的新概念一、有效治疗与终身治疗有效治疗：将血压控制在140/90mmHg以下；纠正尽量不用药的错误。目标血压：138/83mmHg。终身治疗：病因不明无法根治需终身治疗。第五节抗高血压药物治疗的新概念二、保护靶器官：ACEI长效钙拮抗药AT1受体阻断药有保护靶器官的作用三、平稳降压：要求谷/峰比在50%以上peaktrough第五节抗高血压药物治疗的新概念四、个体化治疗：1978年WHO专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案20世纪90年代抗高血压药物治疗方针从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualizedtherapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物。对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。第五节抗高血压药物治疗的新概念五、联合用药：不同机制的药物联用可抵消副作用，增加降压效应，减少各药用量，减少不良反应。由于高