第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

DeptPharmacol第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药基本要求掌握：1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶AchE真性胆碱酯酶特异性胆碱酯酶突触后膜红细胞和肌组织水解ACh快丁酰胆碱酯酶BchE假性胆碱酯酶非特异性胆碱酯酶胶质细胞、血浆及肝脏水解苯甲酰胆碱水解丁酰胆碱可水解琥珀胆碱胆碱酯酶抑制剂酯类与胆碱酯酶有亲和力分解慢或不易分解抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为：①易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明②难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性药理作用1、眼缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2、胃肠道促进食道蠕动并增加其张力；胃酸分泌增加；促进胃的收缩；促进小肠、大肠蠕动，促进肠内容物的排出。3、骨骼肌神经肌肉接头—骨骼肌收缩机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R（3）促进运动神经末梢释放Ach治疗量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降4、其它：腺体分泌增加；心脏抑制；平滑肌收缩（支气管、泌尿道）；中枢兴奋临床应用1、重症肌无力2、术后腹气胀和尿潴留3、青光眼4、药物中毒的解救5、阿尔茨海默病新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂体内过程口服吸收少而不规则起效快（po30min；iv5-15min）维持1-3h不易通过血脑屏障部分经酯酶水解部分以原形经肾排泄新斯的明：药理作用与机制ACh积聚胆碱酯酶长时间受抑制与骨骼肌运动终板上N2受体结合骨骼肌胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制强度减弱间接新斯的明：临床应用重症肌无力胆碱受体受损骨骼肌进行性无力口服(po)；静注(iv)；皮下注射(sc)手术后腹气胀及尿潴留阵发性室上性心动过速竞争型肌松药的解毒新斯的明：不良反应治疗量：副作用小胆碱能神经过度兴奋症状恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞毒扁豆碱（依色林，Eserine）叔胺类生物碱水溶液不稳定易被粘膜吸收，易通过血脑屏障选择性很低，毒性大中枢：小剂量兴奋、大剂量抑制中毒时可引起呼吸麻痹而死亡青光眼（强而持久，但刺激性大）中枢胆碱阻断药中毒中药麻醉的催醒剂其他吡斯的明：起效慢，作用持久，主要用于重症肌无力安贝氯铵：用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者依酚氯铵：起效快，作用短暂，用于诊断重症肌无力地美溴铵：用于青光眼（开角型）他克林、加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、梭曼（soman）和塔朋（tabun）沙林，无色无味或微果香味，英文名称Sarin,是二战期间德国纳粹研发的一种致命神经性毒气，可以麻痹人的中枢神经。1995年3月20日，日本的“奥姆真理教”利用该毒气制造的东京地铁毒气案，致使１２人死亡，数千人中毒。是世界上首次出现利用。涉嫌这些案件的１４人被以杀人罪起诉，其中２人被判死刑，４人被判无期徒刑。梭曼是具有微弱水果香味的无色液体，美军代号GD。德国人于1944年首先合成的，但未使用，二次世界大战后，苏联正式装备了梭曼。梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮肤毒性是沙林的5-10倍。梭曼的另一特点是中毒作用快且无特效解药，因此有“最难防治的毒剂”之称。塔崩纯品是无色有水果香味的液体。1936年，德国的格哈德·施拉德(G．Schrader)博士首次合成了塔崩，而他本人在次年初轻微中毒，成为塔崩的最早受害者。由于其战术性能不及沙林，毒性只是沙林的1/3，因此目前属于逐渐淘汰的毒剂。美国军用代号GA。在两伊战争中，伊拉克首次将塔崩较大规模地用于实战。1981年1～11月，伊拉克军队曾向伊朗军队阵地发射了塔崩炮弹，造成了人员伤亡。发生在1991年的海湾战争让不少参战的多国部队士兵莫名其妙地患上了一些怪病，人们把这些病统称为“海湾战争综合症”。难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类脂溶性高可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收分布全身（肝脏含量最高）迅速转化（氧化或水解）肾脏排出中毒程度：剂量、脂溶性、AChE复合物稳定性、酶老化速度有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类+AchE磷酰化的胆碱酯酶（双烷氧基）单烷氧基的磷酰化胆碱酯酶老化有机磷酸酯类急性中毒症状M样作用眼、腺体、平滑肌等N样作用肌肉、交感神经中枢神经系统症状不安、震颤、谵妄及昏迷、血管和呼吸中枢死亡主因：呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍中毒的程度轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并存。重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。中毒的途径胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜【解救原则】1.清除毒物:搬离现场，清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必须与胆碱酯酶复活药合用（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。洗胃剂：2%NaHCO3溶液1%NaCl溶液肥皂水1：5000KMnO4溶液导泻剂：硫酸镁中毒处理：急性中毒处理原则：清除毒物、对症治疗、解毒药慢性中毒：长期接触引起头痛、头晕、失眠、肌束震颤、瞳孔缩小多发性神经炎、肌肉瘫痪胆碱酯酶活力显著而持久的下降缺乏有效的治疗措施胆碱酯酶复活药---氯解磷定（PAM-Cl）溶解度大溶液稳定，无刺激性可肌注或静注作用快，不良反应较小，临床常用。胆碱酯酶复活药解毒机制氯解磷定的解毒机制磷酰化CHE+PAM-Cl磷酰化CHE-PAM磷酰化PAM+AchEPAM-Cl恢复AchE的活性直接解毒的作用+有机磷酸酯类磷酰化PAM氯解磷定的临床应用1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的ACh氯解磷定不良反应治疗量时，副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。剂量过大时，其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻滞，严重者抽搐、呼吸抑制。碘解磷定溶解度小溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏久放可释出碘刺激性大，必须静脉注射。主要在肝中代谢肾脏排出静注时血浆t1/2＜1h6h内约80%排出DeptPharmacol