免疫抑制剂在肾病中的应用

痛风发病机制及治疗进展上海交通大学附属第六人民医院肾内科汪年松痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要历史公元前五世纪在世界各地记载一种病，它发病快，来去如风，并伴有剧烈疼痛，因而取名痛风痛风是一种常见病,欧美国家总人群痛风发病率约0.13%～0.37%，近20年来逐年上升痛风的流行病学发病率高，多见于中老年男性及绝经后妇女美国白种男性：累积患病率8.6％，原发性痛风5.9％1中国上海：男0.77％，女0.34％，合计为0.34％2存在种族差异，欧美及日本的发病率高于我国原发性痛风发病率逐年上升1977～197820.2/10万，1995～199645.9/10万3痛风约占风湿病门诊的5.0％～15％1.Roubenoffetal.JAMA.1991,266:3004-3007.2.ChenS,etal.ChinMedJ,1998,111:2282-2230.3.Arromdeeetal.JRheumatol.2002,29:2403-2406.我国高尿酸血症流行病学研究年代作者样本数年龄范围SUA均值高尿酸血症患病率1980方圻50220-60M:4.4±1.0F:3.4±0.91.4%1.3%1987~1988李莹352040-58M:5.8±?F:4.7±???1997杜蕙101715Ｍ:5.7±1.3F:4.4±1.114.2%7.1%1999赵冬81025-64M:5.9±1.7F:4.6±1.417.7%10.8%高尿酸血症与痛风高尿酸血症（Hyperuricemia）：370C时血清中尿酸含量男性超过420μmol/L(7.0mg/dl)；女性超过357μmol/L(6.0mg/dl)痛风（gout）：尿酸在血液中饱和，尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病，严重者呈关节畸形及功能障碍尿酸的生理作用尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物，清除氧自由基及其他活性自由基的作用，比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因才完全失活，保持体液的高尿酸水平是进化的表现，可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一（人类300umol/Lvs牛20umol/L）心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有一定的保护作用血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶尿酸的产生尿酸的排泄内源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肾脏排泄2/3肠内分解1/3进入尿酸池60%参与代谢每天排泄500-1000mg肾脏排泄尿酸尿酸肾小球近曲小管S1S2S3100%0%-2%98%-100%肾小球滤过重吸收40%-48%重吸收8%-12%50%分泌排泄肾脏近曲小管尿酸盐转运体①URAT-1②电压驱动转运体③galectin-9④hOAT1/3⑤钠离子共转运体X有机阴离子URAT-1尿酸盐阴离子交换器URAT1基因位于染色体11q13参与尿酸盐重吸收过程该转运过程为通道介导，有饱和现象，不受膜电压和细胞内外pH值影响与尿酸盐交换的主要为有机阴离子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经URAT1排泄，说明URAT1是促进尿酸排泄药物的作用靶点。galectin-9半乳糖苷结合蛋白其基因定位于17号染色体短臂尿酸盐单向转运体（UAT），参与分泌过程电压敏感，乳糖、葡萄糖可影响其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性OTA有机阴离子转运体hOTA1基因位于染色体11q13.1电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子底物广泛，尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、ACEI、叶酸、氨甲喋呤等将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞hOTA2基因位于染色体11q11.7有机阴离子/二羧酸盐交换子底物广泛，与OTA1类似受性激素调节参与尿酸盐分泌？重吸收？痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要高尿酸血症的发病机制高尿酸血症原发性高尿酸血症继发性高尿酸血症酶代谢缺陷分子代谢缺陷生成过多排泄减少1%10%90%嘌呤合成增多核酸转换增加肾脏排泄减少高尿酸血症的诊断尿尿酸排泄量800mg/d(普食)或600mg/d(低嘌呤饮食)24h尿酸排泄超过1000mg为尿酸产生过多24h尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄不良尿酸清除率(Cua)12ml/分方法：收集60分钟尿，测Uua，同时测Sua，计算每分钟尿酸排泄量和血尿酸值之比Cua/Ccr10%尿酸生成过多5%尿酸排泄减少5%-10%混合性原发性痛风的病因90%10%0%20%40%60%80%100%尿酸排泄减少尿酸产生过多尿酸排泄动力学血浆尿酸盐，mg/100mlUurateV,mg/minKoopman,ed.In:Arthritisandailledconditions.14thed.lippincott,2001:2316.原发性尿酸排泄减少的原因肾脏尿酸盐转运体功能异常家族幼年性高尿酸血症肾病(familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN)：常染色体显性遗传,幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。原发性尿酸生成过多的原因大部分为多基因遗传缺陷PRPS亢进X伴性染色体遗传HGPRT缺乏X伴性染色体遗传N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变、β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变也可能与高尿酸血症相关生成过多酶及代谢缺陷:肌源性高尿酸血症,HGPRT完全缺乏症PRPS亢进症,ARPT缺乏症,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏细胞过量破坏:溶血,烧伤,外伤,放疗,化疗,过量运动细胞增殖:白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,红细胞增多症外源性:高嘌呤饮食,过量饮酒排泄减少肾清除减少:肾衰竭,酮症酸中毒,妊高症,药物,毒素细胞外液减少:脱水,尿崩症继发性高尿酸血症的原因痛风的发生机制尿酸在体液中过饱和尿酸盐溶解度下降温度↓pH值↓水分重吸收导致过饱和尿酸盐结晶、沉积在关节和软组织创伤组织损伤结缔组织基质改变睡眠时关节活动减少急性关节炎发病机制高尿酸血症活化肥大细胞和内皮细胞尿酸盐结晶激活补体系统激活滑液衬里细胞趋化因子滑膜炎中性粒细胞聚集中性粒细胞活化加重滑膜炎关节滑囊液中尿酸盐结晶偏振光下痛风石中的尿酸盐结晶耳廓痛风石痛风足X片表现手痛风石和皮肤破损痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要高尿酸血症的临床意义血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压正常血尿酸浓度男性150~420umol／L(2.5~7mg/dl)女性100~360umol／L(1.7~6mg/dl)高尿酸血症男性420umol／L(7mg/dl)女性360umol／L(6mg/dl)血尿酸浓度高尿酸血症和尿酸性肾病高尿酸血症：由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高尿酸性肾病：高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。尿酸性肾病类型–急性尿酸性肾病–慢性尿酸性肾病–尿酸结石痛风性肾病肾髓质或乳头处尿酸盐结晶慢性间质性炎症肾小球血管床受累肾小管萎缩,管腔闭塞肾功能不全：蛋白尿血尿等渗尿高血压氮质血症尿毒症高血压动脉硬化继发感染肾结石肾内小钙化痛风性肾病患者通常患痛风长达10年以上，平均年龄55岁，常伴发退行性血管病变蛋白尿发生率为20%－50%，此时表明已有肾脏损害，尿中管型出现说明肾脏损害较为严重临床特点肾动脉硬化痛风石沉积肾间质纤维化尿酸盐结晶高尿酸血症肾病亦称为急性梗阻性肾病主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高，导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞——急性肾衰竭。尿酸性结石危险因素高尿酸血症尿pH值降低尿量减少高尿酸尿存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2倍MRIB超高尿酸血症是心血管疾病的危险因子！100多年前，Davies曾提出：在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管、心脏和肾脏的变化。DavisJrNS,JAMA1897,29:261至今为止，国际上已有16个较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价，其中15个研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险，10个研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。研究项目时间样本尿酸与尿酸是独立CVD有关危险因素ChicagoHeartAssociationDetectionProjectinIndustry197924,997++HypertensionDetectionandFollowupProgram198510,940++KaiserPermanenteMultiphasicheathCheckup19902,062++OloivettiHeartStudy1994547++NHNESI19955,421++Aldermanetal19997,978++Lehtoetal19981,017++CommunityHypertensionInterventionProject1999718++NHNESIII199916,025++SHEP19994,327++Kleinetal19732,530+-Ruenanenetal19826,355+-HonoluluHeartProgram19847,705+-EuropeanWorkingPartyonHighBloodPressureintheElderly1991822--Wannametheeetal19977,688+-FraminghamHeartStudy19996,763+-16个大规模的前瞻性流行病学研究血尿酸水平与心血管事件的相关性—流行病学研究回顾StudySubjects(n)Follow-up(years)CVDoutcomeOutcomeevents(n)AssociationwithCVDFreedmanetal.NHANESⅠ2500M2927FMean13.5CHD403M286FHR1.14,95%CI1.04--1.26NSCHDdeath145M88FHR1.48,95%CI1.27--1.73NSAldermanetal.4883M3095FMean6.6CVD548HR1.22,95%CI1.11--1.35Culletonetal.RraminghamHeartStudy3075M3688FMean17CHD394M223FNSNSCVDdeath232M197FNSNSFangandAldermanNHANESI702M3224FMean16.4CHDdeath421M-HR1.17,95%CI1.06--1.28F-HR1.30,95%CI1.17--1.45CVDdeath731M-HR1.09,95%CI1.02--1.18F-HR1.26,95%CI1.16--1.36FranseetalSHEP