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当前位置:首页 > 商业/管理/HR > 公司方案 > 第5章主要组织相容性抗原及编码基因
第六讲主要组织相容性复合体及其编码分子一、概述1.组织相容性:指在进行器官移植时,受者对供者的组织器官的接受、容纳程度。2.组织相容性抗原:指代表个体特异性的组织抗原(同种异型抗原),亦称移植抗原。组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原引起强烈而快速排斥反应引起弱而慢的排斥反应3.主要组织相容性复合体majorhistocompatibilitycomplex,MHC——指编码主要组织相容性抗原的连锁基因群,由其编码的细胞表面抗原决定了机体的组织相容性,并与免疫应答、免疫调节有关。小鼠MHC—H-2复合体人类MHC—HLA指编码HLA的基因(即HLA基因复合体)指人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA),即人类主要组织相容性抗原位于第6号染色体短臂上多基因性(polygenic)二、MHC结构及其多基因特性多态性(polymorphism)多样性(diversity)多基因性(polygenic)----即在同一个体中,HLA复合体基因座位在数量和结构上具有多样性。多态性(polymorphism)----从群体中,各基因座位等位基因(及其产物)的数量构成上的高度多样性,即指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。HLA的基因长度约为3600kb,有224个基因座HLA-I类基因、HLA-II类基因、HLA-III类基因HLA-II类基因HLA-III类基因HLA-I类基因多基因性(polygenic)(一)经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因及其表达产物1.经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因经典HLA-I类基因:HLA-B、-C、-A----HLA-Ia基因经典HLA-II类基因:HLA-DR、-DP、-DQ2、HLA分子由HLA复合体编码的抗原即人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)(1)HLA-I类分子由HLA-I类基因B、C、A三个基因座位编码。①编码基因由一条链和一条链组成,链的N端胞外区分为1、2、3三个结构区,其中1、2构成抗原结合槽,与处理后的抗原肽结合形成MHC-抗原肽复合体。②HLA-I类分子结构2312m抗原结合糟15号染色体HLA-I类分子分布在所有有核细胞膜上③HLA-I类分子分布▼识别和提呈内源性抗原肽④HLA-I类分子的功能▼对CTL的识别起限制性作用TCR—抗原肽;TCR—MHC-ICD8—MHC-ICTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原表位的基础上,并在MHC的限制下才能发生(2)HLA-II类分子①编码基因:②HLA-II类分子结构由一条链和一条链组成,两条肽链的胞外区分别有1、2和1、2两个功能区,由1与1共同形成抗原结合槽。由HLA-DP、DQ、DR三个基因座位编码。HLA-II类分子结构MHC-II1212肽结合单位抗原提呈细胞(如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞)及活化的T细胞等③HLA-II类分子分布▼识别和提呈外源性抗原肽④HLA-II类分子的功能▼对Th的识别起限制性作用TCR—抗原肽;TCR—MHC-IICD4—MHC-II(二)免疫功能相关基因1.血清补体成分编码基因由编码C2、C4A、C4B、Bf(Bfactor)4种补体成分的基因座位组成。2.抗原加工提呈相关基因(1)蛋白酶体β亚单位(proteasomesubunitbeta,PSMB)基因(2)抗原加工相关转运物基因(3)HLA-DM基因----其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈(lowmolecular-weightpolypeptide,LMP)(transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)三、MHC(HLA)多态性多态性(polymorphism)----指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对某一个基因座位,一个个体最多只能有两个等位基因,分别来自父母双方的同源染色体。因而MHC多态性是一个群体概念,指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。3.连锁不平衡端粒着丝粒端粒1‘2'3'YIIIIII复合体卵细胞精细胞体细胞6号染色体内含子外显子1外显子2外显子3初次翻译mRNA多肽(编码产物)基因座1基因座2基因座3基因座1上的复等位基因复等位基因1*01复等位基因1*02基因座1基因座2基因座3复等位基因1*01复等位基因1*01复等位基因2*01复等位基因2*02复等位基因3*02复等位基因3*01单倍体1单倍体2复等位基因结构示意图XY基因座n基因座1基因座2基因座3基因座n外显子n复等位基因1*n内含子内含子123X11'22'33'(一)HLA基因的遗传规律1.单倍型遗传2.多态性现象:复等位基因共显性表达1.单倍型遗传方式HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换,构成了一个单倍型,HLA基因在同一条染色体上的组合称为单倍型(haplotype)。A1A2B8B35单倍型A1/B8A2/B35二倍体(diploid)生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成,分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方,一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×cdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A1B8A2B40A10B16adbdcbca1234ab2.多态性现象(polymorphism)多态性现象(polymorphism)是指一随机婚配的群体中,染色体同一基因座有两种以上基因型,即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体,有高度的多态性。原因:复等位基因(multiplealleles)位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因(allele);由于群体中的突变,同一座位的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因,由于各个座位基因是随机组合的,故人群中的基因型可达108~10之多。A2A10B40B16A1A2B8B35A(6#)B(6#)I类HLA复等位基因BCEAG复等位基因基因座A*0101-01020201-02170301-03021101-110323012402-241025012601-26082901-29023101232013301-33033401-3402360143016601-66026801-6803690174018001E*0101-0104B*0702-07060801-08031301-13031401-14021501-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-39044001-40084101-41024201-42024402-44074501,460147014801-48024901,50015101-51075301,54015501-55035601-56025701-57045801-58025901,670173017801-78028101,8201Cw*0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-14031502-15051601-16021701-1702G*0101-0104A:478B:805C:256家族II类HLA复等位基因B2A2B1A1BADPDMB2A2B1A1DQDRB1B2B3B4B5ADPB1*01010201020203010401040205010601DRB1*0101-01040301-03080401-042307010801-0813090110011101-11271201-12041301-13121401-14251501-15051601-1605DQB1*0201-02030301-03060401-04020501-05040601-0611DRB3*01010201-02050301复等位基因基因座DPA1*010301040201020203010401DQA1*0101-010502010301-03030401-0501-05030601-DRB4*0101-01030101101012NDRB5*0101-01050201-02030801-41014401-6501DQA1:34DQB1:73DPA1:23DPB1:125共显性表达(codominance)一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性,从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性,达到107数量级。因此除了同卵双生者外,无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子:A1,A2,B8,B35A个体AB个体BHLA分子:A2,A10,B40,B16连锁不平衡(linkagedisequilibrium)HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率(frequency)是指群体中携带某一复等位基因者的比率。如果不同基因座上的两个复等位基因同时出现于个体中的计算频率和实际分布不一致,则认为两者之间存在连锁不平衡(linkagedisequilibrium)。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%9%12%=0.0108=1%7%紧密连锁▽HLA等位基因及其产物结构上存在的差异亦即多态性,主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基组成和序列上不同。参与构成抗原结合槽的结构域,在I类分子中是α1和α2,在II类分子中是α1和β1。▽采用PCR技术针对性地扩增相应的基因片段之后,可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与之杂交,确定不同个体的等位基因特异性,即从2000多种HLA等位基因中找出属于个体的12种I类、II类分子编码基因,称为HLA基因分型(HLAgenotyping)。▽HLA多态性的形成涉及基因突变、基因重组等机制导致的变异,继而通过自然选择,将不断产生的大量变异以等位基因的形式保留下来。▽若某一新出现的HLA等位基因产物有助于提呈特定抗原肽,且其介导的效应有利于个体存活,则携带该等位基因的个体将有较多机会将其传递给后代,从而使新等位基因在群体中得以积累,形成HLA多态性库的组成成分之一。四、MHC分子和抗原肽的相互作用1.MHC分子抗原结合槽的特点MHCI、II类分子接纳抗原肽的结构是位于该分子远膜端的抗原结合槽。☆I类分子凹槽两端封闭,接纳的抗原肽长度有限,为8~10个氨基酸残基。☆II类分子凹槽两端开放,进入槽内的抗原肽长度变化较大,为13~17个氨基酸残基甚至更多。MHCI类分子MHCII类分子抗原肽:8~10aa抗原肽:13~17aa2.抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础锚定位----分析从HLA分子抗原结槽上洗脱下来的各种天然抗原肽一级结构,发现都带有两个或两个以上的与MHC凹槽相结合的特定部位,这就是锚定位。NH2抗原肽凹槽锚定位(锚定残基)MHC-II分子C00H锚定残基----锚定位的氨基酸残基称为锚定残基。能够和同一类MHC分子结合的抗原肽,其锚定位和锚定残基往往相同或相似。共用基序(共用模体)P1P2P3P6P7P9P4P5P8NH3+COO-同一HLA分子所接纳的抗原肽有显示相互作用特点的共同基序(consensusmotif)。如HLA-A*0201有两个锚定位,第二位为L/M(亮氨酸/甲硫氨酸),第九位为L/V(亮氨酸/缬氨酸),X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V(X代表任意氨基酸)为其共用基序。HLA-A*02013.抗原肽和HLA分子相互作用的特点(1)专一性不同的MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位,造成不同个体(带有相互有别的MHC等位基因)对
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