多发性骨髓瘤诊治规范

多发性骨髓瘤诊治多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma，MM)又称浆细胞骨髓瘤，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤。MM占所有恶性肿瘤的1％，血液系统恶性肿瘤的10％，在欧美国家已成为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液系统恶性肿瘤。中老年人多发，至今尚不能完全治愈。诊断评估：多发性骨髓瘤的诊断需要综合实验室检查及临床表现，即需要浆细胞克隆性增生的证据及由此造成的相应器官受损的表现。1．检测单克隆蛋白：检测单克隆蛋白常用的实验室检测方法包括血清蛋白电泳、24小时尿蛋白电泳、免疫固定电泳和血浆免疫球蛋白定量。免疫固定电泳除了检测单克隆蛋白，还可以用于治疗反应监测及疗效评估。通过电泳检测发现MM中IgG型占70％，IgA型占20％，IgM型不到1％。另外有5％一10％患者仅有单克隆轻链，小于1％的患者为非分泌型骨髓瘤。大多数患者在诊断时有非受累的免疫球蛋白的抑制(如IgA骨髓瘤时gM和IgG明显降低)。IgA骨髓瘤患者尽管有较高的初始反应率，但整体生存较差；目前针对不同类型骨髓瘤治疗方法没有区别。双克隆或三克隆骨髓瘤发生率极低。2.骨髓检查：骨髓中的克隆性浆细胞是诊断多发性骨髓瘤第二重要的检查。骨髓中浆细胞的比例有助于区分意义未明的单克隆球蛋白增多症(MGUS)、冒烟性骨髓瘤(SMM)和MM。除了浆细胞的数量，最重要的是通过流式细胞术或免疫组化染色确定胞浆中的轻链类型。如果浆细胞满足以下免疫表型，则被认为是正常浆细胞：CD38，CD56一，CD45，CD20一，CD28一，CD33一，CD117一。这种方法可以区分反应性和克隆性浆细胞，也可以发现治疗后残存的少量克隆性浆细胞。应该牢记骨髓瘤细胞的免疫表型在同一个患者的不同时间或不同患者之间会有变异。在最近的一个研究中，联合CD38／CD56／CD19／CD45可以在90％的患者中将残留的骨髓瘤细胞从正常浆细胞中区分出来。3血浆游离轻链血浆游离轻链分析(SFLC)包括测量血浆中游离的轻链以及两者比值。在一些良性疾病，如免疫异常和肾功能不全状态下可有血浆游离轻链水平异常，但只有在单克隆性浆细胞疾病时才有SFLC比值异常。SFLC提供了一种新的检测骨髓瘤负荷的方法，尤其对于淀粉样变性、寡分泌或不分泌型骨髓瘤、由于肾功能受损无法获得尿本周氏蛋白的骨髓瘤以及轻链型疾病。SFLC亦可用于检测治疗反应及有无疾病进展。4.骨骼破坏90％以上的MM患者有骨骼破坏。60％的患者可以出现病理性骨折。骨髓瘤骨病的特征是成骨细胞活性明显受抑制或缺失。骨髓瘤所致骨骼破坏可以出现在任何部位，最常见的依次为脊柱(49％)、颅骨(35％)、骨盆(34％)、肋骨(33％)、肱骨(22％)、股骨(13％)和下颌骨(10％)。影像学表现最常见为溶骨性破坏、骨质疏松或压缩性骨折。80％的患者有骨痛。15％的患者有高钙血症。影像学可以发现80％患者骨骼受累的证据。但X线平片敏感性较低，只有当骨小梁丢失超过30％以上时才能被发现。同时也不能很好地评估治疗反应。对高度怀疑骨骼病变而平片没有发现者，可以使用CT平扫、MRI或PET检查。MRI发现无症状骨骼病变不仅比x线平片更敏感，还具有一定的预后作用，MRI检查发现7个以上局部病灶时提示预后不良。5终末器官损害高钙血症、肾功能不全、贫血和骨骼损害(词首字母缩写为CRAB)被称为终末器官损害，具体标准如下：(1)高钙血症(Hypercalcemia，C)，血钙水平超过正常高限0．25mmol／L或血钙水平高于2．75mmol／L；(2)肾功能不全(Renalinsuficiency，R)，血肌酐173molZL；(3)贫血(Anemia，A)，血红蛋白低于正常低限20L或血红蛋白低于100L；(4)骨骼损害(Bonelesions，B)；(5)其他，如有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复的细菌感染(1年内超过2次感染)。综合上述特点，世界卫生组织(WHO)提出新的相关浆细胞疾病的诊断标准:MGUS：M蛋白3OL；骨髓浆细胞10％；没有其他B细胞增殖性疾病证据；没有骨髓瘤相关的器官或组织受损。SMM：M蛋白30g／L，和／或骨髓克隆性浆细胞10％；没有骨髓瘤相关的器官或组织受损。MM：血浆或尿中有M蛋白；骨髓克隆性浆细胞或浆细胞瘤；有相关器官或组织受损。预后因素及分期多个因素与多发性骨髓瘤预后有关。与肿瘤负荷相关的预后因素包括p2微球蛋白、超过3处的溶骨性破坏、血红蛋白水平、高钙血症和骨髓浆细胞比例。与肿瘤生物学特性相关的因素包括细胞遗传学异常、浆细胞标记指数、IgA骨髓瘤、C反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)水平、可溶性IL一6受体水平。与宿主和微环境影响有关的因素包括骨髓微血管密度、金属基质蛋白酶9(MMPO)和可溶性CD16水平。患者相关因素包括年龄、白蛋白水平和一般状态，都会最终影响治疗效果。国际分期系统ISS分期标准平均生存期(月)I血清B2微球蛋白3.5mg/L62白蛋白≥35g/LII介于I与III44III血清B2微球蛋白5.5mg/L29ISS分期系统简单、实用，与预后密切相关，但缺乏与肿瘤生物学特性相关的细胞遗传学因素。几乎所有的骨髓瘤患者都有基因重排现象，但由于骨髓瘤细胞的低增生活性，只有三分之一的患者在诊断时可以检测到异常。几乎一半的患者有超二倍体，都有较多的染色体数目(平均54条)。超二倍体患者有较好的整体生存。t(4；14)，t(14；16)，t(14；20)及部分或完全13q缺失的患者通常提示预后较差。而t(11；14)，t(6；14)通常提示预后较好。治疗:1.不适合自体干细胞移植者的初始治疗：化疗：由马法兰和泼尼松组成的MP方案是老年患者或有移植禁忌者的重要治疗方案，可使50~70～55％的患者获得PR，但只有极少患者(5％)能达到CR。随着反应停应用于临床，用于治疗多发性骨髓瘤以来，发现其通过抑制新生血管形成、免疫调节等作用对复发难治和初发多发性骨髓瘤均有一定疗效。已有2个大型随机对照试验对MP和MPT方案进行比较。MPT方案具有治疗优势。由长春新碱、阿霉素、地塞米松组成的VAD方案或单用地塞米松是常选用的标准方案。VAD可使5％的患者获得CR，50％达到PR；单用地塞米松的PR为45％。蛋白酶体抑制剂万珂(Velcade)通过特异性的作用于蛋白酶体26S亚基，抑制NF—KB的活性，减少IL一6的分泌，促进多发性骨髓瘤细胞的凋亡。在CREST、APEX等大型临床试验证实万珂对复发难治性多发性骨髓瘤的疗效后，一系列研究将此药与其他药物(如地塞米松、阿霉素和反应停)联合用于ASCT前的初始化疗，疗效也得到证实，总体有效率高达75％～100％，CR率为20％～30％。2.适合行自体造血干细胞移植(ASCT)移植者的治疗。1996年的法国IFM90试验和2003年的英国MRC试验均通过临床随机对照的方式证实ASCT可以提高多发性骨髓瘤患者的CR率，延长EFS。在IFM90试验中，399例年龄小于65岁的初发多发性骨髓瘤患者随机接受化疗或大剂量化疗后行ASCT，化疗组和ASCT组的CR率分别是14％和38％；7年EFS分别是8％和25％；OS分别是16％和43％，两者均有显著性差异。MRC试验同样对401例多发性骨髓瘤进行随机研究，化疗组和ASCT组的CR率分别是8％和44％，中位生存期42个月和51个月。上述多个大样本随机对照试验表明对于年龄小于65岁(一些治疗中心限定为70岁)的初发多发性骨髓瘤患者都可选择ASCT。3.维持治疗。目前的化疗尚不能治愈多发性骨髓瘤，因此在疾病获得CR或PR后可以通过低剂量的维持治疗延长疾病缓解时问和总生存期。常选用干扰素、糖皮质激素和免疫调节剂，但目前只有少数研究比较化疗后选择其中药物进行维持治疗的效果。一项研究随机比较了MD方案后选择仅干扰素和地塞米松进行维持治疗的疗效，发现两种药物维持缓解的持续时间均为10个月；在另外一个研究中，MP方案化疗后随机分为使用于扰素维持组和观察组，结果没有发现干扰素治疗的优势。同时由于干扰素价格昂贵，需要肌注等原因而不推荐使用。近期正在进行的研究比较反应停和万珂在化疗后维持治疗中的地位和作用。4.骨髓瘤骨病的治疗主要针对恶性肿瘤和骨病本身。包括对骨髓瘤的化疗和／或ASCT，局部放疗以控制疼痛，处理可能发生的骨折和孤立性浆细胞瘤；脊柱椎体骨折后的椎体成形术；抑制骨骼重吸收和破骨细胞活性的双磷酸盐制剂治疗。双磷酸盐的治疗是目前的主要治疗。双磷酸盐可以减轻骨痛，减慢溶骨性破坏的进展，预防出现病理性骨折。骨痛的改善是由于抑制破骨细胞的活性。目前推荐骨髓瘤患者有骨骼受累证据时开始双磷酸盐治疗。帕米磷酸二钠，90mg，每月一次，或唑来膦酸4mg，每月一次是目前双磷酸盐的标准治疗。目前一致推荐的疗程为2年，可以在患者获得缓解或达到平台期后停用。