讲课 NT-proBNP的临床意义及应用

NT-ProBNP在心脏疾病（心衰）中的应用主要内容BNP/NT-proBNP分子结构及生理特性NT-proBNP与BNP的区别NT-proBNP检测的影响因素NT-proBNP在心衰诊断及治疗评估中的应用BNP/NT-proBNP的分子结构及生理学特性脑钠肽(brainnatriureticpeptide，BNP),又名B型钠尿肽(B—typenatriureticpeptide，BNP)是钠尿肽家族成员之一,（A、C、D等），是含有特异性环状结构的32肽1988年日本学者最先从猪脑中发现，因此也叫脑钠肽。后来发现其主要来源是心室氨基末端脑钠肽前体(N—terminalfragmentofproBNP，NT—proBNP)Pre-Pro-BNP1-13426-aasignalsequenceN-terminalPro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2=18min室壁压力t1/2=60-120min心肌细胞血液—COOHHPLGSPGSASYTLRAPRSPKMVQGSGCFCRKMDRISSSSGLCCKVLRRHH2N—11070768090100108proBNP—COOHCleavageH2N——COOHSPKMVQGSGCFCRKMDRISSSSGLCCKVLRRHH2N—HPLGSPGSASYTLRAPR1107076BNPNT-proBNPB-TypeNatriureticPeptideVentricleBlood生理学特性BNP的作用包括利尿、利钠、扩张血管抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统抑制促肾上腺皮质激素的释放及交感神经的过度反应，参与调节血压、血容节及盐平衡NT-proBNP与BNP的差异NT-proBNPBNP半衰期60～120min18min血液中浓度高低生理活性稳定性无常温72小时4°C大于6天有常温4小时4°C24小时样品类型血清、血浆血浆NT-proBNP与BNP具有相似的临床意义，但NT－proBNP在稳定性、抗干扰能力、以及对早期/轻度心脏功能不全的检测等方面具有明显优势具有更高的检验价值NT-proBNP是目前管理心衰疾病的最佳生化指标；尤其在心衰的鉴别诊断、危险评级、预后判断和治疗监测上有重大意义BNP/NTproBNP合成的调控内源性调控心肌细胞的牵拉是调控BNP/NTproBNP合成、释放的最重要因素。此外，心动过速、肾上腺糖皮质激素、甲状腺激素和作用于血管的多肽（内皮素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ）都可以成为独立于血液动力学效应外的因素参与BNP/NTproBNP合成的调控外源性调控主要是药物治疗对BNP/NTproBNP浓度的影响。在对处于心衰失代偿期的病人进行排钠利尿的治疗时，BNP/NTproBNP浓度在血压下降的同时也急剧下降。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、β受体阻断剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂等药物的使用也会导致BNP/NTproBNP浓度下降影响因素性别年龄肥胖肾功能障碍血钠药物其它（心内压升高房颤冠心病瓣膜病）运动、血流动力学、甲亢、贫血心力衰竭诊断的挑战症状局限性呼吸困难；疲劳；水钠潴留•无特异性辅助检查•缺乏标准化心电图；胸片；肺功能；行走试验•对结果的阐述具有主观性实验室检查HDL/LDL；甘油三脂；血小板计数；甲状腺功能•临床表现和预后间的联系不明确•客观，但不便于用于监测心衰的预后和治疗影像学检查心脏超声心衰诊断的“金标准”•不同中心检查结果没有可比性NT-ProBNP在心衰中的应用NT-proBNP:在普通人区中的筛查NT-proBNP的诊断价值－－－PRIDE研究与ICON研究NT-proBNP在预后评估和治疗检测or指导治疗中的作用表1.在健康个体中根据年龄与性别分类的血清氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平NT-proBNP年龄45－59岁年龄〉60岁男性女性男性女性中位数（ng/L）20494078平均数（ng/L）28615386平均数＋2SD（ng/L）8214514319597.5%位数（ng/L）100164172225个体（n）1341445160改编自EurHeartJ.氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平升高程度与心血管疾病（CVD）发生率的联系©2008ElsevierInc.Allrightsreserved.(AmJCardiol2008;101[suppl]:16A–20A)NT-proBNP有望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死在迄今为止的比较研究中，NT-proBNP至少与BNP一样有效，并在一些研究和亚组中其在人群中的筛查能力还优于BNP需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用NT-proBNP筛查的人群没有充分证据显示对状况良好的患者需常规检测NT-ProBNP进行评估，但随着从NT-proBNP升高的结果中得到的信息使该检测更明确，其作为常规筛查项目也许就在不远的将来PRIDE研究•NT-proBNP与心衰的症状严重程度明显相关•NT-proBNP排除心衰阴性预测值接近100%•NT-proBNP有助于在急诊室鉴别心源性和非心源性呼吸困难Januzzietal.AmJCardiol2005应把脑钠肽（NT-proBNP/BNP）作为心衰诊断与疗效监测的常用手段而且，NT-proBNP作为诊断与评估手段可减少患者住院时间与治疗费用欧洲慢性心力衰竭的诊断治疗指南Eur.HeartJ,June2005;26:1115-1140ICON研究——关于NT-proBNP的国际合作研究InternationalCollaborationonNT-proBNP研究目的：•在PRIDE研究基础上，首次通过国际多中心分析，明确NT-proBNP在急诊心衰患者诊断、预后中的价值和参考范围研究中心：•PRIDE研究组和美国波士顿曼彻斯特总院心内科(n=599)Januzzietal.AmJCardiol2005;95:948•荷兰马斯特里赫特大学附属医院心内科(n=363)•西班牙巴塞罗那delaSantaCreuiSantPau医院心内科(n=89)BayesGenisetal.EurJHeartFailure2004;6:301•新西兰克赖斯特彻奇医学和健康科学学院医学院心脏内分泌研究组(n=205)Lainchburyetal.JAmCollCardiol2003;42:728Januzzietal.EurHeartJ2006NT-proBNP对心衰的评估•四个研究中心所有患者(n=1256)均有急性呼吸困难的症状•分析了NT-proBNP诊断急性充血性心衰不同年龄层的理想界点值和年龄依赖的排除心衰的界点值•多变量回归分析显示NT-proBNP升高是急性充血性心衰的最强预测指标Januzzietal.EurHeartJ2006NT-proBNP评估急性充血性心衰的价值多变量回归分析：NT-proBNP升高是急性充血性心衰的最强预测指标：比值比（OR）=24；95%可信度区间为13-39；p0.00001Januzzietal.EurHeartJ2006;27:330所有患者的ROC分析00.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811-Specificity(falsepositives)Sensitivity(truepositives)AUC=0.94p0.00001Januzzietal.EurHeartJ2006不同年龄层患者中，NT-proBNP诊断心衰的ROC分析Januzzietal.EurHeartJ2006;27:330NT-proBNP排除心衰界点值Januzzietal.EurHeartJ2005300pg/ml（非年龄依赖）•敏感度99％•特异度60％•阴性预测值99％NT-proBNP在不同年龄层诊断急性充血性心衰的节点值Januzzietal.EurHeartJ2006ICON研究：NT-proBNP优化心衰的诊断流程1.JLJanuzzietal.JAmCollCardiol2005;45:140SupplA病人因急性呼吸困难来急诊病史采集,体格检查,ECG,胸片+NTproBNP充血性心力衰竭高度不可能充血性心力衰竭高度可能充血性心力衰竭不可能,其他检查NTproBNP300pg/mLNTproBNP灰色区域NTproBNP450pg/mL-病人50岁900pg/mL-病人50-75岁1800pg/mL–病人75岁Bayes-GenisA.RevEspCardiol2005Muelleretal.Heart2005;91:606ICON研究结论NT-proBNP对呼吸困难的患者发生急性心衰的诊断/排除方面具有重要意义以年龄划分的NT-proBNP诊断和排除心衰的节点值450/900/1800具有很高的临床参考价值NT-ProBNP对心衰患者的预后评估2008年NT-proBNP国际专家共识在由任何原因所致的呼吸困难患者中，氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平升高是包括死亡在内的不良预后的强大预测因素。在急性不稳定性HF患者中，大约5000ng/L的NT-proBNP截定值能有力提示短期预后不良，对于1年的危险分层评估，发作时NT-proBNP值大约为1000ng/L是最优截定点。对于那些NT-proBNP值升高的患者，治疗后NT-proBNP值可能比发作时检测值更有价值。虽然NT-proBNP对急性呼吸困难患者伴或不伴HF的预后有很强的预后判断价值，加用其它临床变量后还可加强对风险的判别能力。应用多种标志物策略，包括NT-proBNP，对急性呼吸困难或急性HF进行评估的前景乐观。事实上，当与传统标志物，如肾功能不全，贫血，心肌损伤，或炎症的检测合用时，NT-proBNP的预测价值能被强化。鉴于NT-proBNP对急性呼吸困难患者风险评估的重要价值，建议对所有呼吸困难患者要检测基线NT-proBNP，对于有NT-proBNP值升高的，尤其有HF的患者建议还需有治疗前和治疗后NT-proBNP检测©2008ElsevierInc.Allrightsreserved.(AmJCardiol20082008;101[suppl]:49A–55A)死亡率=11%(n=5)N=87;1年死亡率=32%NT-proBNP:中位值:3000pg/ml范围:134-35000pg/mlNT-proBNP在急性充血性心衰中的预测价值FisherCetal.Heart2003;89:879-81死亡率=53%(n=23)R.S.Gardneretal.EurHeartJ2003;24:1735NT-proBNP所有死亡率的最好预测因子和次级终点的最后预测因子在所有20例死亡患者中，16(80%)例NT-proBNP水平高于中位值(1490pg/ml)，出现次级终点的患者中，83%的患者的NT-proBNP水平高于中位值R.S.Gardneretal.EurHeartJ2003;24:1735联合次级终点NT-proBNP可以预测心衰患者出院后的预后在失代偿心衰患者中，累计存活率与无再入院患者比例与NT-proBNP的关系入院时出院时NT-proBNP=6779pg/mlNT-proBNP=4137pg/mlP.Bettencourtetal.Circulation2004;110:2168-74住院期间NT-proBNP的变化和容量超负荷是死亡或再入院最好的预测因子P.Bettencourtetal.Circulation2004;110:2168-74NT-proBNP对心衰患者的预后评估心衰患者出院后6个月内增加再入院或死亡危险的独立变量：-容量超负荷-住院期间NT-proBN