益生菌与肠道健康

益生菌在儿科消化道疾病的应用华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系黄志华内容提要益生菌应用前景肠道健康定义肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索展望益生菌发展趋势2011年1月Google检索益生菌（probiotics）六百万条检索PubMed科学文献，7500篇，其中20%在2010年发表2014年全球益生菌获利预计达326亿美元益生菌(Probiotics)研究和应用证据快速积累-10010030050070090011001995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010-Oct基础研究临床试验PubMed发表关键词“Probiotics”的文献量Source:Medline数据库以关键词probiotics检索文献量48133110614725141843049269875385810091024850截至2010年10月发表6,942篇其中，综述类2,041篇(31.5%)---并获得前所未有的高度重视054402790392505101520253035401990-19951996-20002001-20052006-2010OctNatureLancetScience篇数世界顶级学术期刊发表标题“Probiotics”的文章数量Source:在相关期刊专业网站按标题“Probiotics”进行检索0102036各种益生菌具有试验证据支持的临床应用•感染性疾病WolversD,etla.TheJournalofNutrition2010;140:698S-712S•营养代谢RabotS,etla.TheJournalofNutrition2010;140:677S-689S•慢性炎症性肠病(IBD)和功能性肠病(IBS)HallerD,etla.TheJournalofNutrition2010;140:690S-697S•过敏性疾病KalliomakiM,etla.TheJournalofNutrition2010;140:713S-721S微生态领域的重要发现2011年4月20日，来自德国、美国、法国、比利时、巴西、中国等国家的40多个科学家在《Nature》在线文章认为：人类只有三种肠型（Enterotypes）第一型：拟杆菌型（Bacteroides）第二型：普雷沃菌型（Prevotella）第三型：瘤胃球菌型（Ruminococcus）肠型与性别、体重、年龄和种族之间没有联系。国际研究现状•微生态是人体的有机组成部分•对作用机制进行了深入研究•进行了临床多中心研究和循证医学的评估•制定了应用指南国际社会认知•1994年成立国际新抗微生物战略研究小组研究微生态失衡与感染关系，并建议采用微生态手段防止感染•肠道微生物是人体提供营养，调整上皮发育和指导先天性免疫的不可缺少的“器官”。—Science,June2005,308:1635-1638•WHO推荐使用微生物干预治疗（MIT）方法，达到预防控制感染国内研究现状与差距•微生态制剂多•应用范围广•深入研究不够•缺乏多中心双盲随机对照大样本的临床研究•儿科学领域已制定共识内容提要益生菌应用前景肠道健康定义肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索展望肠道健康目前无明确定义,从下面5个主要标准来判定:•食物消化和吸收正常•胃肠道无疾患•正常和稳定的肠道微生物•正常的免疫功能•健康状态GuthealthandgastrointestinalhealthStephanCBischoff.‘Guthealth’:anewobjectiveinmedicine?BischoffBMCMed2011,9(24).肠道菌群的分布和构成胃104CFU/g白色念珠菌幽门螺旋杆菌乳酸杆菌链球菌食管没有自身微生物群微生物来自食物和口腔十二指肠103-104CFU/g拟杆菌白色念珠菌乳酸杆菌链球菌空肠105-107CFU/g拟杆菌白色念珠菌乳酸杆菌链球菌回肠107-108CFU/g拟杆菌梭状芽孢杆菌肠杆菌肠球菌乳酸杆菌韦荣球菌结肠1010-1011CFU/g拟杆菌杆菌双歧杆菌梭状芽孢杆菌肠球菌真杆菌梭形杆菌消化链球菌瘤胃球菌链球菌…………...布拉氏酵母菌非致病性真菌于1920年由微生物学家HenryBoulard教授最早从水果荔枝山竹中分离得到他发现东南亚土著居民咀嚼荔枝和山竹外壳来治疗霍乱•McFarlandLV.WorldJGastroenterol2010;16:2202-22•难辨梭菌•霍乱弧菌•大肠埃希氏菌•沙门氏菌•耶尔森氏菌•志贺氏杆菌•白色念珠菌•鼠柠檬酸杆菌•文献备索。•布拉氏酵母菌内容提要益生菌应用前景肠道健康定义肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索展望Theintestine'simpactonhealth肠道对健康的影响：①消化和吸收营养物质、矿物质和水；②诱导免疫耐受；③增强宿主抗感染和其他病原微生物的防御能力；④作为外周到脑的信号传导通路。益生菌与口腔健康益生菌与肠道健康•益生菌分泌对宿主有益的各种因子，包括关键的营养素、抗菌因子、免疫调节因子其他因子。•益生菌可与病原菌共存，抑制病原菌生长，并与肠上皮细胞和免疫细胞密切作用共生菌与益生菌的益处⒈产生抗菌物质抑制病原菌生长；⒉增强紧密连接和肠屏障功能；⒊启动树突状细胞和全身免疫系统；⒋参与未消化食物中的微营养素的分解和消化，促进短链脂肪酸的合成；⒌合成维生素K和B族维生素。MechanismsofactionoftheintestinalmicrobiomeonthegastrointestinalbarrierStephanCBischoff.‘Guthealth’:anewobjectiveinmedicine?BischoffBMCMed2011,9(24).肠道的微生物群对胃肠道屏障的作用机制•共生菌通过促进纤维素和营养物质的消化，从而提供能量和物质。•调节上皮细胞功能，促进杯状细胞产生黏液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密连接蛋白。•诱导和维持肠相关性淋巴样组织，阻止病原在消化道内黏附繁殖。•刺激黏膜产生IgA，调节黏膜免疫系统。益生菌作用机理•抑制病原菌生长•促进有益菌生长•调节信号转导途径•对靶点作用•修复被损伤黏膜•调节肠道黏膜免疫活性益生菌抑制病原菌生长•抑制霍乱孤菌、弗氏志贺菌、空肠弯曲菌、鼠伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌生长•促进双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌生长调节信号转导途径调整多种信号途径：–NFkB（核转录因子kB）–MAPK（分裂原活化蛋白激酶）–Akt/PI3K（磷酸肌醇3激酶）–PPARr（过氧化物酶体增殖与活化受体r）益生菌调节信号通路益生菌抑制NF-κB激活的途径益生菌抑制NF-κB激活：通过阻断IκB泛素化途径RaviMangalPatel,PatriciaWLin.Developmentalbiologyofgut-probiticInteraction.GutMicrobes.2010,1(3):186-195.益生菌对肠上皮细胞的调节•调节肠道上皮细胞紧密连接•促进上皮细胞分泌β防御素•促进浆细胞产生IgA•直接阻断病原体“劫持”的信号途径即抑制或杀灭病原体•调节肠道细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌细胞因子肠道菌群对肠上皮细胞的作用肠上皮细胞识别肠道菌群后，释放淋巴细胞生成素（TSLP）、TGF-β和IL-10等，直接影响DC分泌前炎症因子；菌群刺激信号还可以促进1型调节性T细胞（TR1）、TH2和TH3细胞，限制炎症反应，维持肠道免疫稳定。naturereviews|immunology，2008，volume8，411-420益生菌保护肠道上皮组织的机制可能作用机制包括：•作用于肠道紧密连接复合物，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能•调节和预防上皮细胞凋亡•诱导细胞核内保护基因表达增强，减少促炎基因表达，从而起免疫调节作用•减少活性氧（ROS）增殖信号传导肠上皮细胞阻止细菌易位机制•肠腔内因素：厌氧菌占多数，可抑制需氧菌和兼性厌氧菌生长•黏液、IgA和胆汁的附着作用•上皮细胞完整性和紧密连接•T细胞和巨噬细胞的免疫应答效应益生菌介导的固有免疫调节•某些益生菌株可刺激单核细胞产生促炎因子TNF-α，称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核细胞产生TNF-α产生的益生菌株称抗炎类益生菌。•益生菌的此种效应可用来缓解炎症性疾病，也可预防和治疗机体感染。•抗炎类益生菌可减少慢性炎症发生，预防和治疗IBD和IBS；而促免疫调节类益生菌可用来增强机体免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。益生菌对肠道黏膜的修复作用•下调促炎症细胞因子TNF-α•上调抗炎症细胞因子IL-10•促进肠上皮细胞增殖•增加sIgA内容提要益生菌应用前景肠道健康定义肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索展望内容提要益生菌应用前景肠道健康定义肠道菌群对健康的影响益生菌临床应用探索展望益生菌的简介真菌的简介•真菌•真核细胞型微生物•细胞核和完整的细胞器•广泛分布自然界10万余种•大多对人体无害仅300余种致病•细胞壁不含肽聚糖•细胞壁•多糖75%•蛋白质25%•细胞膜含固醇酵母菌和细菌的对比l增加分泌型IgAl增强肠粘膜的免疫应答•有$•有限$*•对免疫系统刺激$l天然耐抗生素l与抗生素一起使用时，不会被灭活•是•否$•耐抗生素$l酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗期间，使用亿活时安全的。•没有$•有$•遗传物质传递l$l可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植。•pH4.5to6.5$•pH6.5to7.5$•生长条件$l酵母菌的表面积是细菌的10倍¦更好的保护肠壁免受致病菌的侵袭¦粘附致病菌，并随粪便排出体外•10μm$•1μm$•细胞大小$l真核细胞不易侵犯人类细胞•真核生物$•原核生物$•微生物类型$l布拉氏酵母菌是临时定植l几天内会随粪便排出•1%$•99%$•在人类菌群中存在的状态$•酵母菌益生剂的益处•酵母菌•细菌•作用•$Adaptedfrom-CzeruckaD.AlimentaryPharmacology&Therapeutics.2007;26:767–778.•*Thedatafrombacterialprobioticsstudiesislimitedtooneortwobacterialstrainsonly•细胞壁$•肽聚糖,•LPS(Gram-negative-),•LTA(Gram-positive)•壳多糖,甘露糖•(PPM,PLM),葡聚糖•通过凝集反应产生免疫应答•40酵母菌和细菌的对比l增加分泌型IgAl增强肠粘膜的免疫应答•有$•有限$*•对免疫系统刺激$l天然耐抗生素l与抗生素一起使用时，不会被灭活•是•否$•耐抗生素$l酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗期间，使用亿活时安全的。•没有$•有$•遗传物质传递l$l可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植。•pH4.5to6.5$•pH6.5to7.5$•生长条件$l酵母菌的表面积是细菌的10倍¦更好的保护肠壁免受致病菌的侵袭¦粘附致病菌，并随粪便排出体外•10μm$•1μm$•细胞大小$l真核细胞不易侵犯人类细胞•真核生物$•原核生物$•微生物类型$l布拉氏酵母菌是临时定植l几天内会随粪便排出•1%$•99%$•在人类菌群中存在的状态$•酵母菌益生剂的益处•酵母菌•细菌•作用•仅临时定植•硬脂酸壳•可以在胃里生存•抗生素相关性腹泻•安全•布拉氏酵母菌IgA•$Adaptedfrom-CzeruckaD.AlimentaryPharmacology&Therapeutics.2007;26