大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法

2020/2/182大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法HD-MTX-CF-R•概念•原理•解救措施•临床疗效与毒性•适应证•禁忌证2020/2/183HD-MTX-CF-R•概念–常规剂量MTX•30-40mg/m2-大剂量(HD)MTX•常规剂量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）2020/2/184HD-MTX-CF-R•概念–HD-MTX治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以叶酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间”的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半衰期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性反应。因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。2020/2/185MTXMTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物2020/2/186MTX-CF作用原理在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二氢叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反应。MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度亲和力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影响了DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成蛋白质也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后，转变为亚甲基四氢叶酸和N10—甲烯四氢叶酸，可参与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质，起到解救作用。甲酰四氢叶酸（救援剂）四氢叶酸甲氨蝶呤5，10-甲基四氢叶酸二氢叶酸叶酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸DNA脱氧胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶MTX-CF作用机制2020/2/188HD-MRX-CF-R作用机制•血药浓度与疗效–穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾）–常规剂量MTX–扩散到血运较差的实体瘤中–使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加–有效浓度：0.1mmo1/L以上2020/2/189HD-MTX-CF-R•CF解救–MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越大，滴注时间要缩短，为4～6小时。CF解救一般在MTX点滴结束后2～24小时开始，6～15mg/m2肌注或静注，每6小时1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1um01/L以下时才能停止。在给予致死量的10～15倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。•促使体内MTX尽快排出这点在用药后1～2日内尤为重要，措施如下：–水化•鼓励饮水•输液•尿量维持3000ml/24h以上。–尿液碱化•口服及静脉输入碳酸氢纳；•尿pH保持在6.5以上2020/2/1810血清甲氨蝶呤浓度•血清MTX浓度规律–24h：10umol/L–48h：0.1~1.0umol/L–72h：0.1umol/L（安全范围）•MTX接触时间和浓度相比，接触时间对细胞中毒严重程度更大•MTX中毒血药浓度–48h：1.0umol/L–72h：0.1umol/L•已受抑制的细胞要在MTX0.02umol/L时才恢复DNA合成能力2020/2/1811临床疗效与毒性•疗效–大剂量MTX•一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1效。–Fourthlevel»Fifthlevel•毒性–肝损害（ALT升高）（58.2%）–恶心呕吐（73.6%）–皮疹（41.9%）–口腔黏膜溃疡（33.3%）–发热（29.5%）–乏力（22.5%）2020/2/1812其他毒性作用的处理–口腔黏膜炎•原因：减轻了口腔黏膜的再生能力•方法–NS100ml+CF3mg–200ml/d，无次数限制–含漱前，清水清洁口腔–CF尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈均能与药液接触–含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下–含漱后数分钟内暂不进食、饮水–大剂量MTX•一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。–Fourthlevel»Fifthlevel2020/2/1813HD-MTX-CF-R的适应证•骨肉瘤：–术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期无法切除者•恶性淋巴瘤•淋巴细胞白血病•KPS评分≥70分2020/2/1814HD-MTX-CF-R禁忌证•禁用–肾功能损害•视情况禁用或慎用–心功能不全–浮肿–胸腹水–肝损害2020/2/1815HD-MTX-CF-R•概念–常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次–大剂量MTX•一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。–Fourthlevel»Fifthlevel2020/2/1816HD-MRX-CF-R•概念–常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次–大剂量MTX•一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。–Fourthlevel»Fifthlevel2020/2/1817HD-MRX-CF-R•概念–常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次–大剂量MTX•一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。–Fourthlevel»Fifthlevel2020/2/1818HD-MRX-CF-R•概念–常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次–大剂量MTX•一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。–Fourthlevel»FifthlevelThankyou!Doyouhaveanyquestions?谢谢观赏WPSOfficeMakePresentationmuchmorefun@WPS官方微博@kingsoftwps