5.-农药毒理

1农药中毒朱心强浙江大学医学院毒理学与营养学系2概述农药（pesticide）是指用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种物质或者几种物质的混合物及其制剂。3农药的分类•按用途分类杀虫剂（pesticides）杀昆虫剂（insecticides）杀菌剂（funguicides）除草剂（herbicides）杀线虫剂（nematicides）杀螨剂（acaricides）杀软体动物剂（molluscides）杀鼠剂（rodenticides）植物生长调节剂（plantgrowthregulators;plant(growth)hormones）……4农药的分类•按化学结构分类（杀虫剂为例）•有机磷酸酯类：甲胺磷、乐果、敌敌畏•氨基甲酸酯类：西维因、呋喃丹、速灭威•有机氮类:脒类、沙蚕毒类、脲类•拟除虫菊酯类：除虫菊、椒菊酯、溴氰菊酯、氯氰菊酯•有机氯类：DDT、六六六、林丹、硫丹、艾氏剂、狄氏剂•有机氟类：敌蚜胺、氟蚜•金属类：汞制剂、有机锡（TMT、TBT）、磷化锌、硫酸铊、硫酸钡等•植物性杀虫剂：•微生物杀虫剂：•昆虫生长调节剂：•昆虫行为调节剂：•……5概述农药在有效控制农业病虫草害，保障农作物增产，为人类造福的同时，如使用不当，也可对人类健康和环境产生不良影响，其中最重要的危害即是对人、畜及其他有益生物的毒性作用。目前农药中毒已成为一个全球关注的公共卫生问题。6概述全球农药产量1970年150万吨，1983年突破200万吨，20世纪末达到300万吨。进入90年代，全球农药销售额基本稳定在270～300亿美元左右。其中除草剂占47％，杀虫剂29％，杀菌剂19％，其他5％。7概述我国农药生产量从1993年的23.3万吨增加到2003年的86.3万吨，10年增长了3倍。其中杀虫剂47.8万吨、除草剂21.0万吨、杀菌剂8.0万吨。农药使用量从22.6万吨增加到25.9万吨，增长14.6%。农药出口自1993年以来每年平均增长约20％，2002年出口22.7万吨，2004年达到43.5万吨，出口的国家和地区达到153个。我国杀虫剂产量在农药产量中名列第一，年产量约占农药总产量的60%。8概述据1990年WHO估计，全球每年发生严重农药中毒人数为300万（200万为口服自杀中毒，70万为职业中毒，30万为意外事故中)，其中死亡约为22万。根据亚洲4个国家主动报告农药中毒的调查结果，认为发展中国家每年有3%农业劳动者或2500万人左右发生农药中毒。在美国，农药中毒占所有已知职业损伤的14%，占职业损害死亡的10%。9概述1992～1996年据我国26省、市的不完全统计，5年间全国共报告农药中毒247349例，年均病死率9.95%，其中生产性中毒61102例(24.7%)，89.5%是因使用杀虫剂引起的，又以高毒类有机磷杀虫剂甲基对硫磷和甲胺磷为主；1998～2002年上报的80670例农药中毒病例中，生产性农药中毒20143例，占24.97%，其余为非生产性农药中毒。造成农药中毒的主要原因为误服、误用、自杀、使用不当、缺少农药卫生安全和防护知识、农药使用管理和监督不力等。10概述目前国内引起农药中毒的主要包括有机磷农药、氨基甲酸酯类农药、有机氮类、拟虫菊酯类农药、除草剂、卫生杀虫剂、杀鼠剂等。11一、有机磷农药12有机磷农药1.理化性质有机磷农药按毒性大小分为剧毒类，高度类和低毒类。多为暗棕色具有蒜臭味油状液体，少数为晶体。一般不溶于水，易溶于有机溶剂（敌百虫，乐果，甲胺磷除外）。对光、热、氧敏感，遇碱分解，但敌百虫遇碱可生成更强的敌敌畏，然后被水解。13有机磷农药有机磷杀虫剂主要分为磷酸酯类：敌敌畏、敌百虫、久效磷、磷铵等；硫代磷酸酯类：1605、1059、倍硫磷、氧化乐果；二硫代磷酸酯类：3911、乐果、马拉硫磷等；磷酰胺类：早胺磷、甲基硫环磷等。14有机磷农药2.毒性作用有机磷农药可经皮肤、黏膜、呼吸道、消化道吸收。吸入或注射途径吸收最快，经皮吸收最慢。除高脂溶性化合物外，接触本类药物后6-12h可出现症状和体征。有机磷磷酸根与胆碱酯酶活性部分结合，使酶失去活性，造成组织中乙酰胆碱积聚，引起胆碱能神经过度兴奋，而后转入抑制，从而出现一系列毒蕈碱样和烟碱样症状、体征。15有机磷农药3.病理生理有机磷农药中毒最显著的临床表现与乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用有关。有机磷酸酯在AChE的活性部位与酰基囊结合，改变酶分子结构，抑制AChE发挥效能。随着时间推移，有机磷化合物能永久改变酰基囊的结构，使丝氨酸－磷酸酯结合无法进行内源水解，解毒剂功能受限，称为酶的“老化”。解磷定是有效的解毒剂，其可以移去与酰基囊结合的磷酸酯，AChE再生，还可清除未结合的有机磷酸酯，但对老化的AChE作用不明显。16有机磷农药4.临床表现（1）急性中毒局部表现:皮肤出汗、红斑、水疱、糜烂等，呼吸道吸入后可出现流涕、胸闷、呼吸困难等。毒蕈碱样症状：胸闷、气急、流涎、流泪、瞳孔缩小、大小便失禁、呕吐等；烟碱样症状：肌纤维自发性收缩、肌肉痛性痉挛、虚弱、麻痹。中枢神经系统症状：焦虑、不安、头痛、振颤、言语不清、精神病、癫痫发作，甚至死亡。17有机磷农药•严重者可出现胆碱能危象：表现为恶心、呕吐、呼吸困难、面部发绀、大汗淋漓、口鼻分泌物增多、瞳孔缩小、肌束震颤、神志恍惚、昏迷、肺水肿。18有机磷农药（2）慢性中毒患者慢性低水平接触可能并不表现症状体征，直到胆碱酯酶被抑制至某一临界点（20%-50%）才有表现。AChE的受低水平抑制，暴露多于12h可能表现出毒性体征。有职业性接触以上药物而无法解释毒性反应时，往往提示有慢性中毒。19有机磷农药5.实验室检查全血胆碱酯酶活性测定（金标准）毒性鉴定解毒药物试验：阿托品试验解磷定试验连续脉搏血氧测定或动脉血气测定20有机磷农药6.鉴别诊断中暑，其他农药中毒，如氨基甲酸酯类，拟除虫菊酯类。21有机磷农药7.治疗（1）清除污染，促进毒物排出：脱去污染的衣物、鞋袜，大量清水或5%碳酸氢钠冲洗患者，清液不宜过热。敌百虫中毒可用1:5000高锰酸钾或清水冲洗。口服中毒者应立即催吐，尽早洗胃。（2）阿托品：尽早、足量、反复应用。（3）解磷定：肌内注射、静脉注射或静脉滴注。早期、足量、重复给药。（4）并发症的治疗。22有机磷农药8.预后有机磷化合物中毒可能产生不同的神经学后遗症，表现为：（1）记忆损伤延长，周围神经病，混乱、性格改变和思维障碍。（2）中间综合征（intermediatesyndrome,IMS）：特征是呼吸困难、声音嘶哑、呼吸衰竭，延髓、颈背和近端肢体肌肉无力和反射低下，与乐果、对硫磷、甲基对硫磷、二嗪农、马拉硫磷、倍硫磷等有关。往往出现在胆碱能危象后1-3天。（3）迟发性神经毒性（organophosphateinduceddelayedneurotoxicity,OPIDN）或多发性神经病（organophosphateinduceddelayedpolyneuropathy,OPIDP）。为感觉运动多发性神经病变，主要表现为下肢感觉异常和运动无力。机制涉及轴突膜上的神经靶酯酶（neuropathytargetesterase,NTE），与AChE无关。甲胺磷中毒后最多见，发生率约10%，多在0.5-2年内恢复，少数患者遗留终身残疾。hen23二、氨基甲酸酯类农药中毒24氨基甲酸酯类农药中毒氨基甲酸酯类杀虫剂，多为白色晶体，工业品略带黄灰色或粉红色。无特殊气味，溶于有机溶剂，难溶于水，光、热和酸环境中稳定，遇碱分解。常用的主要有：西维因、呋喃丹、速灭威、异丙威、残杀威等。氨基甲酸酯类农药可经消化道、呼吸道和皮粘膜进入体内。在体内易分解，排泄快。25氨基甲酸酯类农药中毒1.毒性作用氨基甲酸酯类与有机磷相似，主要抑制神经组织、红细胞和血浆中的限额ChE，其在体内不需经代谢活化即与ChE活性中心的负距部位和ChE酯解部位丝氨酸羟基结合，形成复合物，进而形成氨基甲酰化酶，造成ACh蓄积，引起中毒。26氨基甲酸酯类农药中毒2.临床表现起病急，口服中毒10-20min内发病，生产劳动接触中毒多在2-6h发病，以毒蕈碱样症状明显。轻度中毒者头昏，头痛、乏力、恶心、呕吐视物模糊、流涎、多汗等；中度中毒者除以上症状，还有肌束振颤，血压增高；重度中毒者出现肺水肿、昏迷、脑水肿，严重者出现呼吸肌麻痹，甚至死亡。27氨基甲酸酯类农药中毒3.实验室检查血胆碱酯酶活力口服者，残留物或呕吐物检测尿中酚衍生物测定28氨基甲酸酯类农药中毒4.诊断（1）氨基甲酸酯类农药接触史或误服史；（2）毒蕈碱样和烟碱样症状和体征；（3）血胆碱酯类物质；（4）尿检酚类代谢产物；（5）同有机磷农药、中暑、食物中毒等鉴别。29氨基甲酸酯类农药中毒5.治疗（1）清除毒物和防止毒物吸收；（2）使用抗胆碱药物：阿托品；（3）加速排泄：补液、利尿、碱化利尿；（4）对症支持。30三、卫生杀虫剂31（一）除虫菊酯和拟除虫菊酯除虫菊素是经化学方法从草本植物除虫菊中提取，一种击倒快、杀虫力强、广谱、低毒、低残留杀虫剂。日光和空气中不稳定，用于家庭中杀灭害虫。32除虫菊酯和拟除虫菊酯拟除虫菊酯类农药主要包括：除虫菊、椒菊酯、溴氰菊酯（敌杀死）、氯氰菊酯、氰戊菊酯（来福林）、戊酸醚酯、苄氯菊酯、胺菊酯、甲氰菊酯等。33除虫菊酯和拟除虫菊酯1.中毒机制主要通过消化道和呼吸道吸收，皮肤吸收甚少，在肝脏进行代谢，大部分可迅速排出体外。除虫菊产物可以引起速发性和迟发性过敏反应，机制尚不明确。拟除虫菊酯直接作用于神经末梢和肾上腺髓质，延迟关闭神经膜内流通道而发挥作用。34除虫菊酯和拟除虫菊酯2.临床表现（1）过敏反应：除虫菊酯最常见，拟除虫菊酯较少见，包括过敏性鼻炎，接触性皮炎，哮喘，过敏性肺炎和类过敏性反应。（2）皮肤和全身反应如蛰刺、烧灼、麻痹，严重时可引起震颤、意识改变和癫痫发作。35除虫菊酯和拟除虫菊酯3.实验室检查不能确定是否接触除虫菊酯4.鉴别诊断接触其他过敏源、其他病因引起的哮喘、呼吸道感染、癫痫发作等。有机磷酸酯中毒等。36除虫菊酯和拟除虫菊酯5.治疗少量食入不需灌胃，大量食入需胃肠道排毒；轻度至中度过敏反应用抗组胺药治疗；皮肤接触者用肥皂水冲洗皮肤。37（二）有机氯杀虫剂有机氯杀虫剂主要分为：1.滴滴涕和相关类似物，如甲氧滴滴涕2.环戊二烯类杀虫剂（狄氏剂、艾氏剂、林丹、氯丹、硫丹）3.六六六4.毒杀芬及其相关化合物38有机氯杀虫剂1.毒性作用可通过皮肤，胃肠道和肺吸收，可长时间蓄积于脂肪。有机氯杀虫剂均属于CNS刺激物，滴滴涕及其相关化合物作用机制类似于拟除虫菊酯，环戊二烯类杀虫剂、六氯环己烷和毒杀芬通过γ-氨基丁酸产生毒性。39有机氯杀虫剂2.临床表现急性中毒：头痛、眩晕、共济失调、震颤、癫痫发作。慢性中毒：有机氯杀虫剂都在脂肪组织中蓄积，达到临界组织浓度后出现明显的毒性。如白细胞增多、血小板减少、再生障碍性贫血等，肿瘤？40有机氯杀虫剂3.实验室检查全血细胞计数，电解质分析，血尿素氮和肌酐水平，血钙和镁水平，头颅CT，MRI等。4.鉴别诊断CNS疾病，癫痫发作原因，外伤等。41有机氯杀虫剂5.治疗(1)清除污染，大量肥皂和清水清洗皮肤；(2)灌胃或鼻饲管吸出液态胃内容物；(3)癫痫治疗，可用巴比妥类。42（三）N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨二乙基甲基苯甲酰氨（DEET，避蚊安）用作驱蚊剂，成人用DEET较为安全，多数病例为儿童，食入或皮肤接触者可导致严重中毒甚至死亡。43N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨1.毒性作用大鼠经口LD502ml/kg，局部涂抹约5％-17％经皮吸收，主要经肾脏排泄。有癫痫发作的报道。44N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰氨2.临床表现（1）急性中毒由食入或局部应用高浓度DEET产品引起，儿童多为继发皮肤接触引起的全身毒性。儿童癫痫发作常无前驱症状。急性皮肤接触可出现烦躁、行为改变、混乱、嗜睡、言语不清等。（2）慢性中毒皮肤：接触性荨麻疹、