氟伐他汀逆转斑块研究

氟伐他汀稳定逆转斑块应用虚拟组织学超声评价氟伐他汀对斑块影响的最新研究氟伐他汀（来适可）的循证历程LCAS冠心病伴轻中度高脂血症1995199719992001FACT混合性血脂异常LiSA冠心病FLAREPCI术后病人2003ALERT肾移植术后病人2005200820092002LIPS首次PCI术后病人HYRIM高血压2406应用其它他汀出现肌肉不良反应DECREASEIII血管手术围手术期1993年全球上市1997年进入中国氟伐他汀的循征证据LiSAFLAREALERTLIPSDECREASEIII2406HYRIMLCAS以临床事件为终点：氟伐他汀40-80mg减少心脏事件，降低心源性死亡及总死亡率应用替代终点：氟伐他汀40mg延缓颈动脉IMT和冠脉狭窄的进展安全性研究：应用其它他汀因肌肉不良反应被迫停药的患者,可耐受氟伐他汀的治疗SteinEA,etal.AmJCardiol2008;101(4):490-496.AnderssenS,etal.Atherosclerosis2005;178:387-397Herdetal.AmJCardiol.1997;80:278-286.LloyaGW,etal.Atherosclerosis2001;158:445-454.RieggerG.Atherosclerosis1999;144a;263-270DECREASEIIIstudygroup.NEnglJMed2009;361:980-9Serruysetal.JAMA.2002;287(24):3215-22.Holdaasetal.Lancet2003;361:2024–31LCAS研究－评价40mg氟伐他汀对冠脉斑块的影响双盲、随机、2.5年429例冠心病合并高脂血症的患者来适可40mgvs安慰剂(±消胆胺)定量冠状动脉造影评价冠状动脉粥样硬化斑块的进展基线LDL-C平均145mg/dL最小管腔直径Herdetal.AmJCardiol.1997;80:278-286.LCAS结果：氟伐他汀延缓冠脉狭窄进展Herdetal.AmJCardiol.1997;80:278-286.1992年10月6日,管腔直径狭窄64%1995年4月10日,管腔直径狭窄31%LumenLumenLumenLumenLumenLumen动脉粥样硬化的进展动脉粥样硬化的逆转血管造影可能低估药物对斑块的作用IVUS（血管内超声）－检测斑块的“金标准”用于多项评价他汀对斑块作用的研究ESTABLISH48例ACS患者，阿托伐他汀20mg/日6个月，斑块体积缩小REVERSAL502例冠脉狭窄患者，阿托伐他汀80mg/日vs.普伐他汀40mg/日,18个月阿托伐他汀阻止斑块进展ASTERIOD349例冠心病患者，瑞舒伐他汀40mg/日2年，斑块体积缩小ShinyaOkazakietal.Circulation.2004;110:1061-1068.NissenSEetal.JAMA2004;291:1071-1080NissenSE.etal.JAMA.2006;295:1556-1565既往的数据仅显示了他汀对斑块体积的影响，斑块的成份是否在他汀的作用下发生了改变？Rodríguez-GranilloGAetal.RevEspCardiol2005;58:1197–1206.斑块的结构而不是大小决定了斑块的易损性易损斑块易损斑块的特点薄的纤维帽大的富含脂质的核心巨噬细胞浸润平滑肌细胞含量下降血管正性重构氟伐他汀对斑块的影响EffectofFluvastatinonProgressionofCoronaryAtheroscleroticPlaqueEvaluatedbyVirtualHistologyIntravascularUltrasoundJAMCollCardiolIntv2009既评价了他汀应用后对斑块体积的影响，又评价了他汀对斑块组份的影响EEMAreaLumenArea(EEMarea—LumenArea)*斑块＋中膜体积＝外弹力膜体积(EEM)－管腔体积(Lumen)检测方法－灰阶IVUS测定斑块体积Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96纤维脂肪组织：组织学上为胶原和浸润的脂质纤维组织：组织学上为致密的胶原坏死核心：组织学上包括胆固醇裂隙，泡沫细胞和微钙化灶钙化成份：为无相邻坏死的钙化斑块Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96MehtaSKetal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1283–1288检测方法－虚拟组织学IVUS（VHIVUS）测定斑块组份VHIVUS与灰阶IVUS及冠脉造影比较应用VHIVUS所做的大型临床研究SPECIAL257例GLOBALVH-IVUSRegistry2500例建立斑块组份和病人人口学特征,心脏危险因素及临床预后的联系研究斑块的特点PROSPECT700例识别易损斑块VH-IVUS测定的冠脉影像学特点和生物学标志物的关系SPECIAL257例ATHEROREMO800例SPECIAL257例冠脉造影联用VH-IVUS对预后的影响颈动脉介入中引入VH-IVUS的可行性BLAST220例VICTORY150例SPECIAL257例评价药物对斑块的作用IBIS2330例TRUTH160例研究设计入选人群：80例年龄30岁有症状的稳定型心绞痛病人1或2支血管明显病变有冠脉干预的指征目标检测血管未进行过冠脉支架植入术目标检测节段至少30mm的长度狭窄50%患者均未行降脂治疗根据基线TC和LDL-C分为2组TC220mg/dl或LDL-C140mg/dl氟伐他汀60mg/日(n=40)TC220mg/dl且LDL-C140mg/dl生活方式干预(n=40)1年基线和1年时采用盲法进行IVUS检查基线和1年时检测脂蛋白和载脂蛋白水平、hs-CRP水平Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96研究特点所有入选患者均为稳定型心绞痛患者。入选人群中排除了目标血管经造影检查有血栓的患者。利用虚拟组织学成像技术，直观的显示斑块组织学构成。患者基线情况氟伐他汀n=40对照组n=40P值男性32（80）31（78）0.99年龄（岁）63620.57既往PCI8（20）6（15）0.77高血压20（50）18（45）0.81糖尿病11（28）10（25）0.99吸烟19（48）20（50）0.99应用ACEI17（43）15（38）0.76单支血管病变32（80）31（78）0.82多支血管病变8（20）9（22）0.82分析的血管左前降支13（33）8（21）0.31左回旋支13（33）16（41）0.49右冠状动脉14（34）15（38）0.82Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96研究结果氟伐他汀对斑块体积和血管结构的影响作用Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96-40-30-20-1001020外弹力膜体积管腔体积斑块＋中膜体积氟伐他汀对照1年时较基线变化的绝对值（mm3）研究结果氟伐他汀逆转斑块，阻止血管正性重构P0.0001380390400410420430440450基线氟伐他汀治疗12个月后斑块＋中膜体积（mm3)440.2403.8斑块体积的变化P0.01760770780790800810820基线氟伐他汀治疗12个月后外弹力膜体积（mm3)813.9780.5外弹力膜体积的变化830Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-968.3%研究结果氟伐他汀逆转斑块，而对照组仍在进展氟伐他汀组斑块体积较基线变化(%)-29.7%-7.0-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00-8.0-9.01.02.03.0-8.3%对照组＋2.5%P0.0001Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96斑块的组份是否发生改变？对照组斑块组份的变化基线时随访1年后氟伐他汀治疗组斑块组份的变化氟伐他汀治疗前氟伐他汀治疗12个月后研究结果氟伐他汀改变斑块组份，稳定斑块Nasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689-96氟伐他汀治疗前氟伐他汀治疗后对照组基线对照组1年后纤维脂肪组织纤维组织坏死核心钙化成份纤维组织体积变化mm3纤维脂肪组织体积变化mm3坏死核心体积变化mm3钙化成份体积变化mm3氟伐他汀组+16.8-48.4-2.6+0.4对照组+4.4+23.6+8.9+6.5P值0.030.00010.0040.03什么因素可能参与了斑块的逆转?REVERSAL研究LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。普伐他汀组(n=249)阿托伐他汀组(n=253)接受普伐他汀治疗患者LDL-C降低50%斑块仍在进展。LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。-80-70-60-50-40-30-20-100102020斑块体积变化,mm3151050-5-15-20-80-70-60-50-40-30-20-1001020虚线为平均值95%可信区间的上限和下限LDL-C变化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL研究原因分析阿托伐治疗组LDL-C外的其它因素也影响了结果。CRP和其它致动脉粥样硬化脂蛋白如TG的明显降低可能是原因。NissenSEetal.JAMA2004;291:1071-1080-40-30-20-100普伐他汀阿托伐他汀CRP变化％-5.2%-36.4%-50-20-15-10-50普伐他汀阿托伐他汀-6.8%-20%-25TG变化％P0.01P0.01TG是致动脉粥样硬化的重要危险因素MillerM,etal.JAmCollCardiol.2008;51:724-30PROVEIT-TIMI22研究：尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C70mg/dL，TG≥200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。他汀类药物治疗后LDL-C70mg/dL的病人RR1.56(1.28-1.89)P=0.001治疗时的TG（mg/dl）﹤200（n=603）≥200（n=2796）20.313.50510152025心肌梗死或复发性急性冠脉综合征30天的死亡风险（％）JUPITER结果再分析：hs-CRP的下降是心血管获益的原因之一1.00.50.252.04.0P0.001P0.001有利于瑞舒伐他汀有利于安慰剂安慰剂78321.11hsCRP达到值2mg/L43050.77hsCRP达到值2mg/L34110.42安慰剂78321.11hsCRP降低50%41430.70hsCRP降低50%35730.51JUPITERTrialStudyGroup.:10.1016/S0140-6736(09)60447-5人数HRJUPITER结果再分析：hs-CRP的下降是他汀的独立作用,与LDL-C下降无关JUPITERTrialStudyGroup.:10.1016/S0140-6736(09)60447-5氟伐他汀抑制急性炎症反应阻止斑块的破裂KaeNakamura,etal.Atherosclerosis.articleinpress对照组氟伐他汀组在Apo-E敲除动物模型中，氟伐他汀明显减少斑块的破裂(24.0%VS.55.5