结核性脑膜炎的诊断与治疗

结核性脑膜炎概念•结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌（Mtb）感染引起的非化脓性细菌性脑膜炎。•结核分枝杆菌(结核杆菌)自1882年被德国细菌学家RobertKoch(罗伯特·科赫，1843-1910年)证明是结核病的病原菌以来，随着卡介苗和抗结核药物的出现，使曾经肆虐的结核病在20世纪取得了巨大的预防与治疗成就。然而，近年来由于结核杆菌耐药菌株的出现、流动人口的增加、免疫抑制剂的广泛应用和获得性免疫缺陷综合征(AIDS，亦称艾滋病)的传播流行，结核病之发病率有所回升，中枢神经系统结核杆菌感染发病率亦随之上升，在儿童和免疫功能低下，尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的发病率呈逐年升高之趋势。目前，我国结核病发病率仅低于印度，位居世界第二，年发病人数约130万例，每年因结核病死亡的人数达13万例，超过其他传染性疾病死亡人数的总和，是世界22个结核病高负担国家之一。其中，中枢神经系统结核杆菌感染约占结核感染5-15%，使结核性脑膜炎在世界范围内重新呈上升趋势。在肺外结核中诊断难度、病死率、致死率均最高，病死率在20%~50%左右。TBM的诊断•◆TBM早期临床表现、脑脊液变化、影像学不典型◆脑脊液收集有限，Mtb是细胞内寄生菌，很多检测TBM的方法敏感度、特异度不高、易误诊漏诊。◆目前，尚无一种方法可完全解决TBM诊断的问题TBM诊断依据•临床上常用TBM诊断依据•1.临床依据2.脑脊液依据3.脑影像学依据4.其他部位结核依据临床上常用TBM诊断依据•临床依据：结核中毒症状，头痛，呕吐，发热，局灶性神经功能缺损，意识障碍等。•临床依据：•结核性脑膜炎发病隐匿，多为慢性病程，亦可以急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核病接触史，临床症状轻重不一，可分为结核病中毒症状和神经系统症状。•1.中毒症状•表现为不规则低热、盗汗，伴纳差、全身乏力、精神萎靡。合并其他部位结核病时可出现相应症状，如肺结核表现为咳嗽、咳痰，亦可伴电解质紊乱，尤以低钠血症多见。•临床依据：•2.神经系统症状•(1)脑膜刺激征：多以头痛为首发症状，这是由于持续剧烈的脑膜炎症或颅内高压刺激软脑膜神经末梢和三叉神经终末感受器;同时可伴恶心、呕吐。大多数患者脑膜刺激征阳性，表现为颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性，系颈、腰、骶部脊神经根受累致颈肌、伸肌收缩诱发。•(2)颅内高压症状与体征：对于就诊时呈剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿、外展神经麻痹、意识障碍的患者，应考虑颅内高压。严重者可形成脑疝，表现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。•(3)脑实质损害症状：脑实质内结核灶形成或继发于脑血管病时，可引起脑组织缺血、水肿、软化，甚至脑出血，从而出现单瘫、偏瘫、交叉瘫或类似肿瘤的慢性瘫痪等症状，亦可出现部分性和全面性发作、手足徐动、震颤、舞蹈样动作等。老年结核性脑膜炎患者也可以偏瘫或单瘫就诊，易误诊为脑出血。•临床依据：•(4)脑神经损害症状：颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高，可损害脑神经，动眼神经、外展神经、面神经和视神经易受累，以复视、面神经麻痹、视力下降为主要表现。眼底检查可见视乳头水肿、脉络膜结节;结核性脑膜炎伴血行播散型肺结核患者脉络膜结节常见，此为其特征性表现。•(5)脊髓损害症状：累及脊膜、脊神经根和脊髓时，可出现神经根性疼痛，受损平面以下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等。•英国医学研究学会(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神经系统体征为标准，将结核性脑膜炎分为3期：I期，意识清晰，无神经系统定位体征;II期，GCS评分10-14分伴或不伴神经系统定位体征，或GCS评分为15分伴神经系统定位体征;III期，GCS评分10分，伴或不伴神经系统定位体征。该项标准经多项临床试验证实具有良好的诊断信度和预后判断价值。临床上常用TBM诊断依据•脑脊液◆约1/3不典型◆多数压力增高，可达200-400mmH2O◆无色透明，浑浊或出现薄膜；细胞数多在50-500/μL,◆分类：早期中性粒细胞明显增高，恢复期以淋巴为主◆蛋白含量多在1-3g/L◆60%以上葡萄糖低于正常•（脑脊液检查：脑脊液常规、生化和细胞学检查是结核性脑膜炎的常规实验室检查方法之一。典型者表现为无色或微黄色，呈“毛玻璃”样，静置24小时可见薄膜形成，呈“三高二低”，即压力(180-200mmH20，1mmH20=9.81×10^-3kPa)、白细胞计数[(10-1000)×10^6/L]尤以淋巴细胞比例、蛋白定量(1-2g/L)升高(发生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈现黄色变)，而葡萄糖(2.50mmol/L)和氯化物(120mmol/L)降低。因此，脑脊液葡萄糖/血糖比值0.50具有重要诊断意义。）临床上常用TBM诊断依据•影像学•◆无特征性，可为脑积水、脑梗死、脑膜增厚及脑结核瘤等多种形式•◆头CT早期主要为脑膜强化，后期主要为阻塞性脑积水•◆头MRI，较CT敏感，尤其是波及脑膜或脑干时临床上常用TBM诊断依据•病原学依据•◆分为直接病原学检查和间接病原学检查•◆公认的确认结核杆菌的方法为：•i脑脊液镜下检出抗酸杆菌•ii脑脊液培养出结核杆菌•iiiPCR法检出结核杆菌•◆TBM患者脑脊液Mtb载量较低，敏感度明显低于颅外结核•◆PCR检测也存在较高假阳性与假阴性率，不作为唯一手段结核性脑膜炎诊断评分•●临床标准•●脑脊液标准•●脑影像学标准•●其他部位结核的证据结核性脑膜炎诊断评分•临床评分最大分=6分症状持续5天4结核全身症状（至少1项）：体重下降（儿童生长缓慢），盗汗，持续咳嗽2周2过去1年内肺结核接触史或PPD试验阳性或γ-干扰素试验阳性（仅10岁儿童）2局灶性神经功能缺损（不包括脑神经麻痹）1脑神经麻痹1意识障碍1结核性脑膜炎诊断评分•临床评分1.多项研究表明患者出现症状至典型TBM表现平均时间为5-30天，但该病程证据不能区分TBM与隐球菌脑膜炎2.新近（12个月内）接触结核感染患者是TBM重要线索，尤其是儿童，感染机会超过50%3.结核菌素皮试敏感度不一，成人17-32%，儿童30-77%，婴儿可达86%，γ-干扰素释放试验成人敏感性约69%（51-83%），特异性57%（42-70%）4.最终的诊断分类依赖于诊断评分，临床评分当中，病程超过5天是最有价值的临床信息结核性脑膜炎诊断评分•脑脊液评分最大=4分•外观清亮1细胞数：10-500/ul1淋巴细胞占优势（≥50%）1蛋白1g/L1脑脊液葡萄糖/血浆葡萄糖50%或脑脊液葡萄糖2.2mmol/L1结核性脑膜炎诊断评分•脑脊液评分（最大=4分）•1.多数脑脊液常规检查外观清亮，细胞数5-1000/μL，（50-450/μL）,淋巴细胞占优（50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（2.2mmol/L或低于血浆糖50%）•2.相对于细菌性脑膜炎鉴别而言，下列证据更支持TBM•i外观清亮•ii细胞数≤900-1000μL•iii中性粒细胞少于30-75%•iv蛋白浓度高于1g/L•3.类似CSF改变同样鉴于隐球菌脑膜炎及HIV感染患者•4.Meta分析表明CSF结核菌核酸检测敏感度约56%，特异性约98%，推荐疑诊病例常规检测结核性脑膜炎诊断评分•影像学评分最大=6分•脑积水1脑膜强化2结核瘤2脑梗死1增强前颅底高信号2结核性脑膜炎诊断评分•影像学评分•1.影像学证据很重要，但并非必须•2.TBM在颅脑CT最常见改变为脑积水和颅底脑膜强化，儿童中80%脑积水，75%脑膜强化；青少年及成人脑积水约45%，脑膜强化8-34%。•3.脑梗死约有8-44%，结核瘤有8-31%，•4.Andronikou等的研究显示儿童TBM患者中，增强前颅底高信号表现其特异性高达100%，但尚未得到其他研究的验证。•5.联合脑膜强化、脑梗死以及脑积水3方面证据，其特异性仍可达100%，3者中脑膜强化为最敏感证据。•6.MRI较CT更为敏感，脑膜强化约82%，脑积水77%，无症状性结核瘤约有74%结核性脑膜炎诊断评分•其他部位结核证据（最大分=4分）胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分），粟粒性结核（4分），2/4CT/MRI/超声在CNS外发现结核灶2痰、淋巴结、胃刷洗液、尿液、血培养抗酸染色阳性或结核分枝杆菌培养阳性4神经系统外结核菌核酸检测阳性4结核性脑膜炎诊断评分•其他部位结核证据•1.胸部X片异常约有33-60%，HIV合并感染者比率更高•2.CNS外结核证据部位包括肺、淋巴结、肝脏、骨髓、尿液、腹水、胃液等•3.血清结核杆菌培养的阳性病例较为罕见，即使是合并免疫功能缺陷的TBM•4.专家共识建议常规寻找CNS外结核证据，包括胸部放射，或CT、MRI及超声，在痰液、胃呕吐物、淋巴结、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的标本中寻找结核杆菌，TBM诊断•TBM诊断分为4个类型•1.确诊的TBM•2.很可能的TBM•3.可能的TBM•4.无TBM诊断标准•结核性脑膜炎早期诊断是获得良好预后之关键，需结合病史、临床症状与体征、影像学表现和脑脊液结果。然而，由于结核性脑膜炎临床症状和脑脊液改变不典型，给诊断带来极大困难，且病情进展迅速，病残率和病死率极高，需多次、多方式进行相关检查以免误诊或漏诊。(1)确诊的结核性脑膜炎：①符合临床标准，同时具备以下一项或多项条件，即脑脊液检出抗酸杆菌;脑脊液结核杆菌培养阳性;脑脊液结核杆菌核酸扩增试验(NAAT)阳性。②脑组织或脊髓组织发现抗酸杆菌生长或呈结核病病理改变，同时存在临床征象和相应的脑脊液改变，或尸检呈现脑膜炎症反应。(2)很可能的结核性脑膜炎：符合临床标准，同时具备以下各项条件，即临床评分≥10分(无神经影像学表现)，或临床评分≥12分(伴神经影像学表现);脑脊液或神经影像学评分≥2分;排除其他类型脑膜炎。(3)可能的结核性脑膜炎：符合临床标准，同时具备以下各项条件，即临床评分6-9分(无神经影像学表现)，或临床评分9-11分(伴神经影像学表现);未行腰椎穿刺脑脊液检查或神经影像学检查者不得确定诊断。•无结核性脑膜炎•已有其他疾病的诊断成立，无确诊的结核性脑膜炎或令人信服的二元疾病征象。•根据患者年龄，免疫状态机地域分布应行相应的微生物学（染色、培养、核酸检测）、血清学或病理学检查，建议常规行革兰氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋体及HIV检测。结核性脑膜炎诊断分类图鉴别诊断•(1)化脓性脑膜炎：由化脓性细菌引起，呈急性发病，伴高热、寒战;有结核病密切接触史、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验和胸部X线发现结核病征象可资鉴别。脑脊液白细胞计数明显增加(1×10^9/L)，以中性粒细胞比例增加为主，葡萄糖降低较结核性脑膜炎明显;脑脊液细胞涂片或细菌培养可见致病菌生长。外周血白细胞计数明显增加，神经系统外可见化脓性感染灶。经不规则抗生素治疗后易造成临床表现不典型，需注意鉴别诊断。鉴别诊断•(2)病毒性脑膜炎：以柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒常见，发病前多有腹泻或上呼吸道感染病史;急骤发病且高热时伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。头部CT或MRI检查多无异常;脑脊液白细胞计数增加(1×10^9/L)，以淋巴细胞比例增加为主，葡萄糖和氯化物于正常值范围或略降低。鉴别诊断•(3)新型隐球菌性脑膜炎和(或)脑炎：呈慢性病程，其临床表现和脑脊液改变酷似结核性脑膜炎，但可自行缓解;有鸽粪密切接触史、长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂者应提高警惕。脑脊液墨汁染色、迈-格-姬(MGG)染色或阿利新蓝染色呈阳性。此外，结核性脑膜炎还需与脑脓肿、脑寄生虫病、脑膜癌病、淋巴瘤等中枢神经系统感染或肿瘤性疾病相鉴别。TBM的治疗•治疗原则•由于结核性脑膜炎早期诊断困难且病残率和病死率极高，所有专家共识和临床指南均一致建议：高度怀疑结核性脑膜炎患者应尽早开始抗结核药物治疗，以提高治愈率、降低病死率、减少后遗症。•结核性脑膜炎(TBM)是威胁人类健康的重症结核病之一，早期诊断和治疗对