闭经诊断治疗指南解读(2011-08)

闭经诊断治疗指南解读吴洁南京医科大学第一附属医院本指南仅针对病理性闭经；由中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组制定；广泛征求国内专家意见；适用于全国各级医疗卫生机构及妇科执业医师对闭经的诊断和治疗；将在中华妇产科杂志发布；背景介绍提要闭经的定义和分类1闭经的病因2闭经的诊断与鉴别诊断3闭经的治疗原则2定义原发闭经：年龄超过14岁，第二性征未发育；或年龄超过16岁，第二性征已发育，月经还未来潮。继发闭经：正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原有月经周期停止3个周期以上。分类——按生殖轴病变和功能失调的部位下丘脑性闭经垂体性闭经卵巢性闭经子宫性闭经下生殖道发育异常性闭经分类——按WHO分类Ⅲ型：FSH升高，提示卵巢功能衰竭Ⅱ型：有内源性雌激素产生、FSH及PRL水平正常Ⅰ型：无内源性雌激素产生，FSH水平正常或低下，PRL正常，无下丘脑-垂体器质性病变的证据提要闭经的定义和分类1闭经的病因2闭经的诊断与鉴别诊断3闭经的治疗原则2闭经的病因原发性闭经继发性闭经下丘脑性闭经功能性应激性闭经运动性闭经神经性厌食营养相关性闭经基因缺陷或器质性单一GnRH缺乏症下丘脑浸润性疾病下丘脑肿瘤头部创伤药物性功能性应激性闭经运动性闭经营养相关性闭经器质性下丘脑浸润性疾病下丘脑肿瘤头部创伤药物性垂体性闭经垂体肿瘤空蝶鞍综合征先天性垂体病变垂体单一性促性腺激素缺乏症垂体生长激素缺乏症垂体肿瘤空蝶鞍综合征希恩综合征原发性闭经继发性闭经卵巢性闭经先天性性腺发育不全染色体异常特纳综合征及其嵌合型染色体正常46，XX单纯性腺发育不全46，XY单纯性腺发育不全酶缺陷17α-羟化酶缺乏17,20碳链裂解酶缺乏芳香化酶缺乏卵巢抵抗综合征卵巢早衰特发性免疫性损伤性子宫性闭经及下生殖道发育异常性性闭经子宫性MRKH综合征雄激素不敏感综合征宫腔宫颈粘连感染性多见于结核性感染创伤性多次人工流产及刮宫史下生殖道发育异常性宫颈闭锁阴道闭锁处女膜闭锁阴道横隔闭经的病因下丘脑性闭经特点：下丘脑合成和分泌GnRH↓→FSH↓、LH↓功能性下丘脑性闭经应激性闭经运动性闭经神经性厌食营养相关性闭经基因缺陷或器质性闭经基因缺陷性闭经Kallmann综合征器质性闭经下丘脑肿瘤、炎症、创伤、化疗药物性闭经垂体性闭经先天性垂体Gn缺乏症垂体肿瘤最常见：分泌PRL的腺瘤空蝶鞍综合征希恩综合征特点：垂体合成和分泌LH↓PRL↑卵巢性闭经先天性性腺发育不全→性腺呈条索状，性征幼稚染色体异常型（45，XO及其嵌合体）染色体正常型（46XX;46XY）酶缺陷型（原发性闭经，性征幼稚）17α-羟化酶17,20碳链裂解酶芳香化酶缺乏卵巢抵抗综合征（可有女性第二性征发育，无卵泡发育和排卵）卵巢早衰（40岁，FSH40U/l，伴雌激素水平下降）特点：FSH↑↑、LH↑子宫性及下生殖道发育异常性闭经先天性无子宫（MRKH综合征）»卵巢发育、女性生殖激素及第二性征完全正常，子宫发育异常雄激素不敏感综合征（46，XY，性腺是睾丸，T为正常男性水平）»完全性→外生殖器女性型，发育幼稚、无性毛发育»不完全性→可存在腋毛、阴毛，外生殖器性别不清宫腔粘连下生殖道发育异常导致的闭经其他雄激素增高的疾病»多囊卵巢综合征→排卵障碍及雄激素过多症»分泌雄激素的卵巢肿瘤明显的高雄激素体征，进行性加重»卵泡膜细胞增殖症可出现男性化体征»CAH→肾上腺皮质增生和肾上腺合成雄激素增加甲状腺疾病»甲亢»甲减提要闭经的定义和分类1闭经的病因2闭经的诊断与鉴别诊断3闭经的治疗原则2闭经的诊断病史月经史、婚育史、家族史、服药史、子宫手术史、可能诱因、伴随症状、出生体重和发育情况体格检查智力、身高、体重、第二性征、发育畸形、皮肤色泽、毛发分布、甲状腺肿大、溢乳、原发性闭经性征幼稚者还应检查嗅觉有无缺失妇科检查内、外生殖器发育情况、宫颈粘液实验室辅助检查激素测定、染色体核型检查其它辅助检查超声检查、基础体温测定、宫腔镜检查、影像学检查月经史婚育史服药史子宫手术史家族史发病可能起因和伴随症状有无嗅觉缺失*原发性闭经应了解青春期生长和发育进程*就诊时性征发育及用药情况诊断①-病史诊断②-体格检查智力身高体重第二性征发育情况其他有无体格发育畸形甲状腺有无肿大乳房有无溢乳皮肤色泽及毛发分布*原发性闭经性征幼稚，低Gn者还应检查嗅觉有无缺失内、外生殖器发育情况及有无畸形已婚妇女可通过检查阴道及宫颈粘液了解体内雌激素的水平诊断③-妇科检查评估雌激素水平以确定闭经程度»孕激素试验»有撤药出血→体内有一定内源性E影响»无撤药出血→①内源性E低落→②子宫病变»雌激素试验（足够量雌激素后加用孕激素）»有撤退性流血→排除子宫性闭经»无撤退性流血→确定子宫性闭经激素测定»PRL、TSH两者均高→甲减；PRL单独↑→高PRL血症»FSH、LH»FSH40IU/L(相隔一月，两次以上)→卵巢功能衰竭；»FSH20IU/L→卵巢功能减退»LH5IU/L或者正常→病变环节在下丘脑或者垂体»其它激素的测定»胰岛素、雄激素(T、DHEAS)、孕酮和17-羟孕酮染色体检查（高Gn性闭经及性分化异常者）诊断④-实验室辅助性检查注：有性生活史的妇女闭经必须首先排除妊娠生理性闭经诊断⑤-其它辅助检查超声检查→盆腔、子宫、卵巢基础体温测定→卵巢排卵功能宫腔镜检查→排除宫腔粘连等影像学检查»头痛、溢乳或高PRL血症→MRI、CT»明显男性化体征→卵巢和肾上腺超声或MRI高雄激素血症闭经的实验室诊断实验室结果相关病因血睾酮(正常：20～80ng/dL[0.7～2.8nmol/L])≤200ng/dL(6.9nmol/L)考虑高雄激素持续性无排卵a＞200ng/dL考虑分泌雄激素性肿瘤血硫酸脱氢表雄酮(正常：250～300ng/dL[0.7～0.8µmol/L])≤700ng/dL(1.9µmol/L)考虑高雄激素慢性无排卵a＞700ng/dL考虑肾上腺或卵巢肿瘤血17-羟孕酮：(正常：＜2ng/mL[6.1nmol/L])b＞4ng/mL(12.1nmol/L)促肾上腺皮质刺激试验以确定先天性肾上腺皮质增生地塞米松抑制试验(有临床适应证时使用)c晨血氢化可的松＞5µg/dL(138nmol/L)d考虑Cushing综合征a此临界值不是判断高雄激素性持续性性无排卵的特异指标。b月经卵泡期晨间取血。c过夜地塞米松抑制试验：第一天晚上11～12点口服1mg地塞米松，第二天早晨8点取血测氢化可的松浓度。d5µg/L是具有完整下丘脑-垂体轴的健康病人的血氢化可的松浓度。试验阳性的病人应接受其它检查以进一步确诊。原发性闭经的诊断流程妇科检查＋盆腔B超检查有无子宫及子宫内膜情况无原发性闭经第二性征是否存在有测血FSH、LH水平是否子宫缺如或伴内外生殖器其它畸形染色体核型分析46,XY46,XX雄激素不敏感综合征或睾丸发育不全等苗勒管发育不全子宫正常生殖道阻塞处女膜闭锁或阴道横隔等考虑其他内分泌病因下丘脑-垂体性闭经FSH＞40IU/L卵巢性闭经染色体核型分析FSH和LH正常45，XO及其嵌合体单纯性腺发育不全46，XY46，XXLH＜5IU/L继发性闭经的诊断流程甲状腺功能减退孕激素试验有撤退性出血雌/孕激素试验有撤退性出血无撤退性出血子宫性闭经测FSH、LH水平FSH40IU/L卵巢性闭经下丘脑-垂体性闭经排除中枢器质性病变LH5IU/LMRI酌情继发性闭经；除外妊娠测血TSH、PRL水平PRL水平升高(25ng/mL)TSH正常，PRL＞100ng/mLMRI检查是否存在头颅和蝶鞍部位肿瘤PRL水平升高TSH水平升高均正常特发性高PRL血症PRL≤100ng/mL无撤退性出血提要闭经的定义和分类1闭经的病因2闭经的诊断与鉴别诊断3闭经的治疗原则2闭经的治疗须关注的生殖健康问题精神心理问题；低雌激素血症引起的健康问题；对有内源性雌激素的闭经患者的子宫内膜保护；排卵功能障碍引起的不育问题；闭经的治疗原则1.病因治疗2.雌激素替代或/及孕激素治疗3.针对疾病病理生理紊乱的内分泌治疗4.诱发排卵5.辅助生育治疗神经精神应激性闭经精神心理疏导，消除患者精神紧张、焦虑及应激状态；低体重或消瘦原因调整饮食和营养；对进食障碍型的闭经患者进行心理疏导；运动性闭经适当减少运动量及训练强度，或供给足够营养及纠正激素失衡；下丘脑、垂体及卵巢肿瘤（不含分泌PRL的肿瘤）酌情手术去除肿瘤；含Y染色体的高促性腺性激素闭经其性腺具恶性潜能，一旦确诊应尽快行性腺切除术；生殖道畸形经血引流障碍手术矫正使经血流出道畅通；其它原因引起的闭经根据患者的病因处理和治疗；病因治疗雌激素替代或/及孕激素治疗适用人群：青春期性幼稚患者及成人低雌激素血症用药原则：1.对青春期性幼稚患者，以小剂量起始，达到预期身高后加量；待子宫发育后，定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯疗法。2.成人低雌激素血症则先采用雌激素制剂促进和维持全身健康和性征发育；待子宫发育后，定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯疗法。3.青春期女孩建议选用天然或接近天然的孕激素，有利于生殖轴功能的恢复。4.有雄激素过多体征的患者可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂。5.有内源性雌激素水平的闭经患者则应定期采用孕激素，使子宫内膜定期撤退。6.对子宫内膜已发生严重增生病变的闭经患者，如复杂性子宫内膜增生及不典型增生则应采用高效孕激素全周期疗法。药物剂量用药时间黄体酮针剂20mg/次，1次/天，肌注5天醋酸甲羟孕酮10mg/次，1次/天，口服8～10天地屈孕酮10mg/次，1次/天，口服10天微粒化黄体酮200mg/次，1次/天，口服10天孕激素试验药物使用指南身高尚未达到预期身高起始剂量应从小剂量开始，17-β雌二醇0.5mg/日戊酸雌二醇0.5mg/日结合型雌激素0.3mg/日身高达到预期身高可增加剂量，促进性征发育,17-β雌二醇1mg/日戊酸雌二醇1mg/日结合型雌激素0.625mg/日EP+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--12345678910111213141516171819202122232425262728+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--12345678910111213141516171819202122232425262728EP序贯治疗联合治疗雌激素替代或/及孕激素治疗P+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--12345678910111213141516171819202122232425262728孕激素周期治疗（周期/1~2个月）+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--+--12345678910111213141516171819202122232425262728P雌激素替代或/及孕激素治疗地屈孕酮20mg/天×10~14天微粒化黄体酮300mg/天×10~14天甲羟孕酮8~10mg/天×10~14天甲羟孕酮10mg~20mg/天×20~28天针对疾病病理生理紊乱的内分泌治疗病理情况治疗方案先天性肾上腺皮质增生症（CAH）糖皮质激素治疗Cushing’s综合征根据类型内科处理甲状腺功能减退治疗性甲状腺素补充高泌乳素血征多巴胺受体激动剂（溴隐亭）多囊卵巢综合征1.合并胰岛素抵抗控制体重，调整生活方式；胰岛素增敏剂；2.高雄激素血征和座疮OC诱发排卵适用人群：有生育要求的闭经患者使用原则：1.对于FSH和PRL正常的闭经患者，首选