23 利尿药及脱水药

第二十三章利尿药及脱水药DiureticsandDehydrants第一节利尿药Diuretics一.概述是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，从而使尿量增多的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗（一）NaHCONaClNaClCa2+(+PTH)K+Ca2+Mg2+Na+K+2Cl－Na+2Cl－K+K+H+NaCl(+醛固酮)H2O（+ADH）H2O肾小球皮质部髓质部（二）（三）（四）二.利尿药作用的生理学基础（PhysiologicalBasisofDiureticAgents）（一）肾小球滤过原尿：血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其它成分均可经肾小球滤过形成原尿，180L/日进入小管腔。注意：肾血流量↑→尿量↑，肾小球滤过压↑→尿量↑（二）肾小管重吸收1.近曲小管：原尿中约85％NaHCO3、40％NaC1、以及葡萄糖、氨基酸有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。重吸收方式：1）主动再吸收2）H2O+CO2碳酸酐酶H2CO3→H++HCO3-2.髓袢降支细段降支细段只吸收水3.髓袢升枝粗段的髓质和皮质部此段再吸收Na+占原尿Na+的35%，对水的通透性极低，不拌水的吸收，管腔液由高渗变为低渗—稀释功能。（一）NaHCONaClNaClCa2+(+PTH)K+Ca2+Mg2+Na+K+2Cl－Na+2Cl－K+K+H+NaCl(+醛固酮)H2O（+ADH）H2O肾小球皮质部髓质部（二）（三）（四）Na+-K+-2Cl-共同转运子:髓袢升支粗段对NaCl重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子,高效能利尿药选择性的阻断该转运子，故称其为袢利尿剂（loopdiuretics），如furosemide等。肾对尿液的浓缩功能：Na+、Cl-重吸收时，形成髓质高渗，由于管内外的渗透压差，当尿液流经集合管时，在抗利尿素的调节下，大量的水被再吸收。高效利尿药：抑制升支粗段髓质和皮质部的Na+-K+-2Cl-共同转运子,影响尿的稀释功能，也影响尿的浓缩功能。中效利尿药：抑制升支粗段皮质部远曲小管对Na+、Cl-的重吸收，只影响尿的稀释功能不影响尿的浓缩功能。4.远曲小管近端由Na+-Cl-共同子介导，再吸收原尿中10%Na+，对水重吸收少,管腔液进一步稀释。噻嗪类在此段抑制Na+-Cl-共同转运系统，减少NaCl的再吸收，影响尿液稀释5．集合管在集合管主细胞顶质膜通过分离的通道转运Na+和K+，可吸收原尿中2％～5％的NaCl，进入主细胞内的Na+，通过基侧质膜的Na+/K+-ATP酶转运进入血液循环.醛固酮通过对基因转录的影响，增加顶质膜Na+和K+通道的活性，以及Na+/K+-ATP酶的活性，促进Na+-K+交换。醛固酮的拮抗剂螺内酯、氨苯蝶啶等作用于此部位，可产生保钠排钾弱效利尿作用。常用药物：1.高效利尿药主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，排钠量占滤过钠量的23%，如呋塞米2.中效利尿药主要作用于远曲小管近端（皮质部），排钠量占滤过钠量的8%，如噻嗪类3.低效利尿药主要作用于远曲小管和集合管，排钠量占滤过钠量的5%以下，如螺内酯、氨苯蝶啶，以及碳酸酐酶抑制药如乙酰唑胺等三．常用利尿药CommonlyUsedDiuretics(一)高效能利尿药highefficacydiuretics（袢利尿药）呋噻米furosemide（依他尼酸、布美他尼、托拉塞米）[药理作用]1．利尿作用特点：①作用强而快②既降低肾稀释又降低肾浓缩功能③排出大量近等渗尿并使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出增多机制：特异性地抑制髓袢升支管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共同转运子，抑制NaCl的重吸收2．扩张血管①增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，缓解肺充血。②增加肾血流量和肾小球滤过率。3．促进肾脏前列腺素合成[体内过程]口服易吸收，30’起效；i.v.5’起效，维持时间6~8小时，大部份经肾分泌排泄，与吲哚美辛、--丙磺舒有相互竞争现象[临床应用]1．严重水肿适用于其他药治疗无效的严重的心性、肝性、肾性水肿2．急性肺水肿、脑水肿对脑水肿合并心衰更适宜3．高钙血症Ca2+重吸收减少，排泄加快，联合应用静脉输入生理盐水能迅速控制高钙血症4．急、慢性肾衰尿量增加，能冲洗、疏通肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死5．药物和毒物中毒，排出↑[不良反应]1．水、电解质紊乱—注意脱水和低血压五低：低血容量，低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁二高：高尿酸血症、高氮质血症2．耳毒性表现：眩晕、耳鸣、听力↓、暂时性耳聋，呈剂量依赖性机制：内耳淋巴电解质成份改变致耳蜗外毛细胞损伤，微音器变化。注意：不与有耳毒性的药物合用，肾功能不全者慎用3．其他胃肠道反应；过敏反应；白细胞和血小板减少（二）中效能利尿药moderateefficacydiuretics常用药物：氢氯噻嗪（hydrochlorothiazdum,HCT）氯噻嗪（chlorothiazide)吲哒帕胺(indapamide)氯噻酮(chlortalidone)美托拉宗(metolazone)喹乙宗(quinethazone)基本结构：磺酰胺基。[药理作用]1.利尿作用特点：（1）利尿作用温和、持久（2）排出Na+、Cl-时，排K+增多（3）促进基侧质膜的Na+-Ca2+交换，减少尿Ca2+含量。机制（1）抑制远曲小管近端Na+/Cl-共同转运子NaClcotransporter），减少NaCl的重吸收。(2）抑制碳酶酐酶，略增加HCO3-的排泄2.抗利尿作用噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症机制：（1）排出Na+、Cl-→血浆渗透压↓→口渴↓→饮水↓。（2）抑制磷酸二酯酶→cAMP↑→远曲小管、集合管对水的通过性↑→水重吸收↑、尿量↓。3.降压作用早期：利尿排Na+,血容量↓而降压长期：扩张外周血管降压[体内过程]口服易吸收,以有机酸形式从肾小管分泌排泄，可与尿酸分泌产生竞争性抑制[临床应用]1.各种原因引起的水肿对轻、中度心性水肿疗效好，用于肝性水肿要注意防止低血钾诱发肝昏迷。2.高血压病3.其他:肾性尿崩症;高尿钙伴有肾结石[不良反应]1.电解质紊乱和代谢变化，表现：四低：低血钾、低血镁、低血钠、低氯性碱中毒。三高：高血糖、高血脂（升高LDL，减少HDL）、高尿酸血症2.过敏反应与磺胺有交叉过敏，可见皮疹、皮炎、溶血性贫血等（三）低效能利尿药（lowefficacydiuretics）包括保钾利尿药:螺内酯、氨苯喋啶,阿米洛利。碳酸酐酶抑制药:乙酰唑胺螺内酯（spironolactone安体舒通antisterone)[药理作用]特点：(1)利尿作用弱、缓慢、持久(2)产生排钠保钾的利尿作用机制：阻止醛固酮－受体复合物的核转位，拮抗醛固酮作用而利尿[临床应用]1.治疗醛固酮升高的顽固性水肿2.充血性心力衰竭能从多方面改善病人状况[不良反应]久用可致高血钾氨苯喋啶和阿米洛利(triamtereneandamiloride）药理作用及应用：1.减少Na+的重吸收（阻滞Na+通道）2.抑制远曲小管、集合管对K+的分泌→Na+重吸收↓→管腔负电荷↓→内外电位差↓→K+分泌↓3.与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿4.长期用可致高血钾乙酰唑胺(醋酰磺胺diamox)[药理作用与机制]作用:1.抑制近曲小管HCO3－的重吸收，使尿中HCO3－、K＋和水的排出增多2.抑制眼睫状体、脑脉络丛HCO3－转运，促进眼、脑组织脱水机制：抑制碳酸酐酶。[临床应用]1.治疗青光眼2.急性高山病3.碱化尿液4.纠正代谢性碱中毒等[不良反应]1.磺胺样反应：肾损害、过敏反应、骨髓抑制等2.代谢变化：高氯性酸中毒，磷酸盐尿、高钙尿症，易形成肾结石3.其他失钾，嗜睡，感觉异常第二节脱水药(Dehydrantagents)渗透性利尿药Osmoticdiuretics）概念：静注后，能提高血浆渗透压，使组织脱水的药药物：甘露醇、山梨醇、50%GS特点：1.不易通过毛细血管进入组织。2.易经肾小球滤过，不被小管重吸收3.不代谢。甘露醇mannitol(20%)[药理作用与临床应用]1.脱水作用机制：↑血浆渗透压→组织水分→血液→↓颅内压和眼内压应用:⑴治疗脑水肿的首选药⑵用于青光眼的急性发作和术前准备2.利尿作用机制：①稀释血液→循环血容量↑→肾小球滤过率↑→尿量↑②肾小管腔压（不重吸收）↑→水重吸收减少→尿量↑③排尿速率↑→电解质重吸收↓→髓质间液Na+↓→髓质高渗区渗透压↓→利尿↑应用预防急性肾功能衰竭意义：①在肾小管腔中发生渗透作用→水重吸收↓→尿量↑②使小管内有害物质稀释→保护肾小管不被坏死→预防急性肾衰[不良反应]1.静脉注射过快可出现一过性头痛、眩晕、视力模糊。2.心功能↓禁用因循环血容量↑→心脏负荷↑同类药：山梨醇sorbitol(25%)：是甘露醇的同分异构体，作用同甘露醇。在体内部分转化为果糖，作用弱而短。葡萄糖(50%)：易被代谢，作用弱而不持久,弥散进入组织，停药后可出现反跳。思考题：1.高效利尿药、中效利尿药、低效利尿药的作用部位与机制。2.高效利尿药的主要不良反应是什么？3.脱水药的共同特点是什么，有什么临床用途和禁忌症