药理学――3.降糖药

胰岛素及口服降糖药天津医科大学药理教研室李欣糖尿病概述糖尿病（Diabetesmellitus）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。糖尿病的分类Ⅰ型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病（幼年型）（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病糖尿病并发症急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）；D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）；D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）；PP细胞，分泌胰多肽（PP）。胰岛素（insulin）结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。胰岛素的发现1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶1955年，阐明胰岛素序列的一级结构1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。4:0025507516:0020:0024:004:00早餐午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素餐时胰岛素动物胰岛素基因重组的人胰岛素基因重组的人胰岛素类似物价格便宜纯度不高易发生过敏反应纯度高剂型广泛更符合生理需求降糖效果更佳胰岛素分类动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物餐时胰岛素基础胰岛素预混胰岛素体内过程是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。药理作用糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用。2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。3）促进肝、肌糖原的合成和储存。4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低。食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。钾离子转运：促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。临床应用糖尿病1）IDDM2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病变时的心律失常。不良反应低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。胰岛素耐受性:指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。1）急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位）2）慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。胰岛素制剂分类及特点分类药物注射途径作用时间（h）给药时间适应症开始高峰维持短效普通胰岛素静脉皮下立即0.5～10.52～425～10急症时早、中、晚餐前半小时重症抢救中效低精蛋白锌胰岛素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小时血糖波动大不易控制患者珠蛋白锌胰岛素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小时长效精蛋白锌胰岛素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小时长期维持II型糖尿病进展及治疗口服降糖药分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）噻唑烷二酮类磺酰脲类第一代：在磺胺类药物基础上发展而来甲苯磺丁脲tolbutamide,D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍格列苯脲gluburide，优降糖格列吡嗪glipizide，吡磺环己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，还具改变PLT功能格列奇特gliclazide体内过程口服吸收快，血浆蛋白结合率高，肝代谢：氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。药理作用及机制降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。①刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合→阻滞ATP敏感钾通道→细胞膜去极化→钙通道开放→细胞内Ca2+↑→胰岛素释放；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。药理作用及机制临床应用胰岛功能尚存的轻、中型Ⅱ型糖尿病；尿崩症不良反应通常耐受性好，不良反应发生率3.2%低血糖,最常见，最严重1-3%消化道不适0.1%血液系统反应体重增加继发性失效（胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）瑞格列奈,那格列奈餐时血糖调节剂（进餐时服用，不进餐不服药）作用机理：与Su相似，有不同点与胰岛β细胞膜上结合位点不同不加速β细胞功能衰竭用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者◆苯乙双胍(降糖灵)国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒◆二甲双胍为目前主要应用的双胍类药物，引起乳酸酸中毒少UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展2007年中国2型糖尿病防治指南双胍类(Biguanides)药理作用明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。临床应用应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者。如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。A—2014年ADA糖尿病诊疗指南二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl4二甲双胍不影响体重4全面降糖机制，降低A1c达1-2%21.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.2.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.3.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue44.BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.轻微降低舒张压3消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出现乳酸性酸血症、酮血症。不良反应α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose，拜糖平）伏格列波糖（voglibose，倍欣）作用机制：在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降低。用于轻中度Ⅱ型糖尿病人。主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联胰岛素增敏药一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病和心血管并发症疗效明显。罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖1）治疗II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，并使B细胞功能改善。2）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。改善脂肪代谢紊乱：显著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。防治Ⅱ型糖尿病血管并发症：可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。改善B细胞功能：增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，阻止胰岛B细胞衰退；降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护B细胞。作用机制与临床应用是过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）强激动剂。PPARγ在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。不良反应贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检测肝功能。分类代表药物适应症主要不良反应降糖能力降低HbA1c（%）胰岛素促泌剂—磺脲类—格列奈类胰岛功能尚存的2型糖尿病患者低血糖1.0%—2.0%双胍类二甲双胍超重或肥胖的2型糖尿病患者消化道症状1.0%—2.0%噻唑烷二酮类罗格列酮有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者体重增加和水肿1.0%—1.5%α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖餐后血糖高患者胃肠道反应0.5%－0.8%口服降糖药物种类格列本脲瑞格列奈治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)—由肠道L细胞、K细胞分泌－改善ß细胞功能,延缓糖尿病进展—半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-IV）降解2型糖尿病GLP-1GIP分泌水平和活性显著下降，肠促胰素效应显著降低已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀维格列汀沙格列汀基于肠促胰素的治疗人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗依克那肽（每日两次注射）