肺肿瘤标志物

LOGO肺癌相关性血清学肿瘤标志物患者，男性，60岁，平时体健。一次体检中，胸部X线查肺部一小颗粒状阴影，其血清癌胚抗原（CEA）水平为15.2ng/ml（参考值＜5.0ng/ml），其他指标均正常。进一步的CT及痰脱落细胞检查均未能使医生明确诊断其肿瘤。考虑患者曾患肺结核，部分医生认为可能是肿瘤，应行手术治疗；另一部分认为先按结核治疗，观察病情。患者因身体状况良好，坚信未得肿瘤，遂按肺结核进行治疗，临床与检验人员沟通后，治疗的同时进行血清CEA反复监测，动态观察。治疗过程中，该患者的血清CEA水平一直处于高水平，而且还有上升趋势，最终达到32.0ng/ml。患者的肺部阴影经治疗后没有发生明显变化，CEA指标却居高不下，医生与患者进行交流后，最终决定手术。术后组织标本的病理检测结果为小细胞肺癌，并且已有转移。手术后，该患者的CEA水平下降为10.0ng/ml，但两月后，其水平又增高为26.7ng/ml，此时，患者的状况已不容乐观，最终失去了生命。案例：定义：肺癌发生于支气管粘膜或腺体,一般为肺实质的肿瘤,目前居全世界癌症死因首位。诱因很多，以吸烟为主要的诱导因素。按解剖学部位分类：①中央型肺癌：发生于断支气管至主支气管的肺癌。②周围型肺癌：发生于断支气管至肺泡的肺癌。按组织病理学分类：①小细胞肺癌（SCLC）②非小细胞肺癌（NSCLC）（包括：鳞癌、腺癌、大细胞肺癌、其他）肺癌临床表现：肺癌早期,仅有些非特异性症状,如低热、咳嗽、咳痰、痰中带血、胸闷、胸痛等,也可没有任何症状,起病相当隐匿。80%的患者出现症状、明确诊断时已达中晚期,无法行根治性手术,只能采取放化疗。因此,早发现、早诊断至关重要。金标准：病理学诊断,辅助诊断：影像学检查、肿瘤标志物的检测等。肺癌定义：在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞所产生或分泌并释放到血液、细胞、体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。检测手段：生化技术,免疫组化技术,组织芯片技术,肿瘤免疫显象技术,蛋白质芯片技术,基因芯片技术等。优点：①敏感度高，特异度好，能对肿瘤进行定位，与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，能监测肿瘤治疗效果、复发及预后等②与影像学诊断相比肿瘤标志物的检测费用低廉③与细胞学检查相比创伤小且简便,易于被接受和推广,现已被较广泛的应用。④相当多的临床及肿瘤病理学研究证实,对肿瘤标志物进行联合检测在肺癌诊断中意义重大。肿瘤标志物（TM）：肺肿瘤标志物：①鳞癌相关抗原(SCC_Ag)②角蛋白19片段（cyfra21-l）③神经元特异性稀醇化酶(NSE)④癌胚抗原（CEA）⑤糖类抗原125（CA125）⑥胃泌素释放肽前体(proGRP)检测原理：双抗体夹心癌胚抗原（CEA）：CEA是一种分子量为180000～200000kD的糖蛋白，主要存在于消化道上皮组织、胰腺及肝脏，也见于羊水、胆道、肺、乳腺等组织。多种癌症均可造成其升高。国内外研究表明，CEA升高程度与肺癌的广泛程度相关，血清CEA水平的动态变化，可以反映患者的治疗效果。角蛋白19片段（cyfra21-l）：细胞角蛋白属于中间丝蛋白家族，主要分布于单层上皮细胞的胞浆内，如支气管树、肺泡、胰腺、胆囊等上皮细胞。在上皮细胞恶性转化时，激活的蛋白酶加速了细胞角蛋白的降解，大量溶解的片段被释放到血液循环中使血液中CYFRA21-1含量升高。肺癌中腺癌、鳞癌均有CK19的表达，尤其是鳞癌，据国外报道敏感性可达到40%～84.6%。神经元特异性稀醇化酶(NSE)：神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种糖酵解酶，存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中。肺癌组织中NSE含量是正常肺组织的3～35倍。小细胞肺癌（smallcelllungcancer）是一种神经内分泌起源的肿瘤，可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，因此，NSE对小细胞肺癌有较高的敏感性。鳞癌相关抗原(SCC_Ag)：鳞状细胞癌相关抗原（squamouscellcarcinomaantigen）鳞状细胞癌相关抗原是一种分子量为48000的蛋白质，存在于肺、咽、食管等肿瘤中，特别是鳞状细胞癌。肺鳞癌SCC-Ag阳性率为40%～60%，而其他类型肺癌阳性率极低，因此SCC-Ag是肺鳞癌较特异的标志物。与CEA相比，SCC-Ag对肺鳞癌敏感性低而特异性高，但其敏感性、特异性均不及CYFRA21-1。糖类抗原125（CA125）：糖类抗原-125（cancerantigen125）为一种黏液性糖蛋白，是一种相对分子量＞2×106糖蛋白表面抗原。CA125广泛分布于输卵管内皮及子宫、宫颈内膜，一些浆膜的表面上皮（胸膜、腹膜、心包膜等）也有分布。CA125最初发现在卵巢癌患者中有明显的增高，后来发现在肺癌尤其是肺腺癌患者中血清CA125也有较高阳性率，因此已作为肺癌的肿瘤标志物。胃泌素释放肽前体(proGRP)：胃泌素释放肽(GRP)是正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌组织存在的激素,由具有促胃泌素释放作用的27个氨基酸构成的生物活性肽。人SCLC细胞中存在高水平GRP,使用逆转录聚合酶链反应扩增技术,在多个SCLC细胞株中可检测到GRP的mRNA,而人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株中为阴性。许多SCLC细胞株和肿瘤组织分泌GRP,且富含GRP受体,低水平GRP即可刺激SCLC细胞DNA合成,GRP不仅有自分泌促有丝分裂素,而且也具有旁分泌和内分泌效能,是SCLC的自主生长因子。故proGRP有可能作为一种诊断SCLC的肿瘤标志物,且其敏感性和特异性均高于NSE,是一种新的SCLC标志物。肺肿瘤标志物新进展：①多效蛋白(PTN)②转化生长因子-β1(TGF-β1)③异质性细胞核核糖蛋白A2/B1(HnＲNPA2/B1)④组织多肽特异性抗原(TPS)⑤正五聚素(PTX3)⑥表皮生长因子受体2(HEＲ-2/neu)血清TM的联合检测目前已知的肿瘤标志物大多数敏感性较低，限制了其在肺癌诊断和筛查中的价值。为了提高其敏感性，多种标志物联合检测已经成为一个新的研究热点，并广泛地应用于临床。KohnoN等研究了联合检测血清中CEA，SCC-Ag和NSE水平对肺癌诊断的临床意义。结果表明，三种标志物联合检测其敏感性提高到65%，该研究结果表明，CEA、SCC-Ag和NSE联合检测对肺癌辅助诊断有较大意义。国内也做了类似研究，刘天舟等联合研究了52例肺癌患者和88例肺良性疾病患者血清中CEA、NSE、SCC-Ag和CYFRA21-1水平，结果显示，4种肿瘤标志物联合诊断敏感性最高（97.48%）。佟玉峰等研究表明，CEA与CA125两项联合敏感性提高，更有利于腺癌的诊断，CYF21-1与CA125两者联合检测更有利于鳞癌的诊断，其对鉴别病理类型起帮助作用。因此肿瘤标志物联合检测可作为肺癌辅助诊断指标之一，同时可能适用于肺癌高危人群的筛查。