先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症CAH•先天性肾上腺皮质增生症（CAH）•又称：肾上腺生殖器综合征，是由于肾上腺皮质激素合成过程中所需酶的先天性缺陷所导致的一组疾病，为常染色体隐性遗传病，典型的CAH发病率约1/10000，而非典型的CAH发病率为典型者的10倍，男女比例2:1。新生儿CAH发病率为1/16000-20000。•临床表现决定于酶的阻断部位及严重程度，大多数患儿有不同程度的性征异常和肾上腺皮质功能减退。肾上腺皮质的胚胎发育•胚胎第五周时，由中胚层侧板脏层细胞增生形成肾上腺的胎儿皮质（原始皮质）。第七周时，同一来源的另一批增生细胞包围在胎儿皮质层外面，形成薄层永久皮质。从第九周开始，产生肾上腺皮质激素。出生时肾上腺重7-9g，成人约10g，胎儿皮质约占85%，永久皮质15%，胎儿皮质生后迅速退化，3-12月，完全消失，永久皮质从胎儿后期开始分化增生，出生时已经形成球状带和束状带，3岁时才出现网状带，完成分化。肾上腺皮质激素的合成与调节•肾上腺皮质由球状带、束状带和网状带组成。球状带位于最外层，占皮质的5%-10%，主要合成盐皮质激素-醛固酮。束状带位于中间层，占皮质的75%，主要合成糖皮质激素-皮质醇及少量脱氢皮质酮，脱氧皮质醇等。网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。•正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素，它们的合成受下丘（CRH促肾上腺皮质激素释放激素）-垂体（ACTH促肾上腺皮质激素）的调节。ACTH增加（减少）可使肾上腺皮质增大，皮质激素分泌增多（减少），而CRH增加（减少）使ACTH分泌增多（减少）。当血浆中皮质醇增高时，又对ACTH及CRH具有负反馈调节作用，以维持动态平衡。醛固酮合成受肾素-血管紧张素调节。当血浆血管紧张素II水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素III也具有促进作用。肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量及肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低（通过致密斑作用）时，肾素分泌增多，反之则减少。此外血浆钾增高（降低）时，亦使肾上腺皮质分泌醛固酮增多（减少）。生殖系统的胚胎发育•胚胎第5-6周，在中胚层生肾索的中肾内侧形成生殖嵴，为生殖腺的原基，胚胎第七周出现原始睾丸，第三个月出现原始卵巢。•1.内生殖器的发育胚胎第6周出现中肾管及中肾旁管，为原始生殖管道。•中肾管为衍生附睾管、输精管、精囊及射精管的原基，•中肾旁管为衍生输卵管、子宫、子宫颈及上部阴道的原基•Eg8.5周间质细胞分泌睾酮促使中肾管向男性型分化，7.5周，支持细胞分泌中肾旁管抑制因子，抑制向女性分化•2.外生殖器的发育•胚胎第四周出现阴茎及阴蒂的原基，第7-8周，原基开始向男或女型衍变。第12-14周男性胎儿尿道褶及阴唇阴囊完全隆起。•睾酮经过周围组织的5α-还原酶将其转化为DHT（二氢睾酮），具有分化外生殖器的作用。CAH时产生过多的雄激素并转化成DHT，对男性胎儿外生殖器发育影响不大（睾丸），但可以使女性胎儿外生殖器男性化，因不产生MIF，内生殖器仍未女性型。DHT引起的衍变作用仅适用于胚胎14周前。CAH时，睾酮合成障碍者，男性胎儿生殖器男性化不完全形成尿道下裂，严重者，完全女性型，但内生殖器仍未男性型。病因与发病机制•CAH主要包括P450c21（21-羟化酶）缺乏症，P450c11（11β-羟化酶）缺乏症，3β-HSD（3β-羟类固醇脱氢酶）缺乏症，P450c17（17α-羟化酶）缺乏症，P450scc（胆固醇侧链酶）缺乏症。•各种酶缺陷均使阻断部位以前的物质增加，阻断后的合成物减少，引起不同的生化改变及临床表现。临床表现•1.（21-羟化酶）缺乏症•最常见，占90-95%，发病率1/5000-15000.•表现：皮质醇分泌不足，失盐及雄激素分泌过多而引起各种表现。•（1）单纯男性化21-羟化酶不完全缺乏引起皮质醇、醛固酮合成减少可以为代偿性增加的ACTH和血管紧张素所代偿，无肾上腺皮质功能减退和失盐症状，偶发低血糖，女性胎儿不同程度外生殖器男性化，阴蒂增大，尿道褶形成，阴唇阴囊隆起。阴道及尿道常为一个开口。偶见尿道褶完全融合而开口于增大的阴蒂顶端，似正常男性隐睾的外生殖器。男性胎儿可见外生殖器正常或阴茎较大。未经治疗的患儿继续产生过量雄激素，男性化继续发展，男孩在生后6月内，出现假性性早熟(外生殖器发育但睾丸不增大、无精子)。男女均出现第二性征。身高，骨龄超过同龄儿，但长骨骨骺融合较早。垂体前叶分泌促黑素细胞激素（MSH)亦受皮质醇的负反馈影响,皮质醇分泌减少，ACTH、MSH分泌均增多，患儿皮肤及粘膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑其他类型CAH亦同•（2）失盐型21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇和醛固酮合成严重障碍，不能被增加的ACTH及血管紧张素代偿。生后很快出现肾上腺皮质功能减退和失盐症状，男性化更为严重。肾远曲小管再吸收钠减少，失钠增加，排钾及氢离子减少。常在生后6-14天出现症状，精神萎靡，嗜睡，厌食，呕吐，体重不增或下降，低钠血症，高钾血症，脱水及代谢性酸中毒。如未及时治疗，迅速发生周围循环衰竭，高钾血症可致心律紊乱甚至心搏骤停。•（3）不典型型又迟发型，隐匿性，轻型。21-羟化酶轻微缺乏引起。出生后无明显症状，至儿童期或青春期出现男性化症状，女性可有多毛，痤疮，月经不调，不孕症。亦有一直无症状，仅ACTH刺激试验17羟孕酮增高。•2.11β-羟化酶缺乏症约占CAH5-8%11β-羟化酶缺乏使11脱氧皮质酮和11脱氧皮质醇分别向醛固酮和皮质醇的转变通路被阻断，后两者合成障碍。临床分典型，非典型。•典型：雄激素合成过多，导致女性外生殖器男性化（假两性畸形）和男性假性性早熟。11脱氧皮质酮和11脱氧皮质醇均有弱的糖皮质激素所用，无肾上腺皮质功能减退症，11脱氧皮质酮有盐皮质激素作用（1/25醛固酮），大量增加可引起，高钠低钾，低钾，碱中毒，钠水潴留，高血压。•非典型患者，发病晚症状轻，可出现失盐症状。•3.3β-HSD（3β-羟类固醇脱氢酶）缺乏症•较罕见，由于3β-HSDII基因突变所致。3β-HSD缺乏，皮质醇，醛固酮，性激素均合成受阻，常在1周至3月出现严重的肾上腺皮质功能减退和失盐症状，新生儿期即可出现失盐，脱水表现，病情较重。男性胎儿可有尿道下裂，分叉阴囊和隐睾（男性假两性畸形）。女性胎儿外生殖器可正常或轻度男性化。•4.17α-羟化酶缺乏症•罕见，皮质醇及性激素合成障碍，低钾血症，高钠血症和高血压，无或轻度肾上腺皮质功能减退症，女性胎儿外生殖器可正常，青春期可发生幼稚型和雌激素缺乏症状，男性胎儿外生殖器男性化不完全或完全呈女性型，但内生殖器仍未男性型。•5.P450scc（胆固醇侧链酶）缺乏症•又称先天性类脂质性肾上腺皮质增生症，罕见，肾上腺细胞内剧集大量胆固醇及其他脂类，肾上腺皮质所有激素合成均有障碍，为最严重类型，在生后数日或数周出现严重的失盐和低血糖等肾上腺皮质功能减退症，睾丸合成睾酮障碍，女性胎儿外生殖器正常，在青春期发生性幼稚型和雌激素缺乏，男性胎儿外生殖器完全女性型，内生殖器仍未男性型。诊断•主要依据：1.外生殖器辨别不清，男性阴茎大或尿道下裂、隐睾，女性外生殖器男性化。2.生后早期出现水盐代谢障碍或高血压。3.家族史中有过本病患者。4.实验室检查是确诊的依据•检查步骤•（1）确定性别颊粘膜上皮细胞涂片检查性染色体和周围血液培养检查染色体核型；必要时向尿生殖窦注入造影剂以判断是否存在子宫。•（2）实验室检查•一般检查：血清NaKCl血气及血糖测定，失盐型可有低钠高钾症。•血浆肾素血管紧张素原、醛固酮、17-OHP（17羟孕酮）、DHEA、脱氧皮质醇、睾酮检查，其中17羟孕酮是21羟化酶缺乏症（21OHD）较可靠地诊断指标。•测定尿液17-OHCS，17KS和孕三酮。其中17酮类固醇反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标。•血皮质醇和ACTH（垂体分泌的促肾上腺皮质激素）测定：典型的失盐型CAH皮质醇水平低，ACTH不同程度增高。•（3）基因诊断：直接PCR，寡核苷酸杂交，基因序列分析等发现基因突变或缺失。•2.新生儿筛查•主要是21羟化酶缺乏症的筛查。目的在于防止新生儿肾上腺危象、休克及其后遗症的发生降低病死率，防止女性男性化，预防过多雄激素作用导致的不良后果（身材矮小，性别不明，性心里发育障碍。）方法：纸片法。生后2-5天，检测17羟孕酮（17-OHP）。正常新生儿生后较高，12-24h降至正常，此外低出生体重儿17OHP也会升高。•3.产前诊断•21羟化酶缺乏：在孕9-11周取绒毛膜活检行胎儿DNA分析。孕16-20周抽取羊水检测孕三醇，17OHP（17羟孕酮）。非典型患儿，基因检测为唯一早期诊断方法。•11β-羟化酶缺乏症：测定羊水DOC或取绒毛膜行相关基因分析。鉴别诊断•女性假两性畸形因与真两性畸形，获得性女性假两性畸形相鉴别。无肾上腺皮质功能障碍，17OHP不高。男性假两性畸形应与真两性畸形，睾丸女性化综合征，XY性腺不发育综合征鉴别。急性失盐因与引起婴儿期失盐疾病鉴别，如先天性肥厚性幽门狭窄，暂时性肾上腺皮质功能不全，肾上腺皮质出血。潴钠和高血压因与肾动脉栓塞，肾动脉狭窄，多囊肾，主动脉缩窄，原发性醛固酮增多症相鉴别。治疗•治疗原则：1.对于肾上腺皮质分泌不足进行替代治疗2.抑制垂体分泌过多的ACTH（促肾上腺皮质激素），减少皮质激素的前体类固醇异常增加和减少肾上腺皮质雄激素过度产生，使男性化症状不再进展3.抑制垂体对黑色素细胞过度分泌的促进作用，减轻皮肤色素沉着，对失盐型还要补充盐皮质激素。•初期治疗•失盐型-不及时治疗，常死于新生儿期•1.纠正水盐代谢紊乱扩容，纠酸，继续补液•2.补充盐皮质激素：与扩容同时开始给予醋酸脱氢皮质酮（DOCA）。根据血清电解质、脱水、体重及血压的恢复情况调整。•3.补充糖皮质激素：在确诊前尽量不给糖皮质激素，以免影响检查诊断。但病情严重可以使用。•4.高钾血症：首选盐皮质激素，对于失盐型CAH，不给予含钾液体，禁用含钾抗生素及库存血，严重高钾血症可予葡萄糖酸钙，碳酸氢钠•单纯男性化型，给予醋酸钠可的松肌注，在1-2周尿17-KS及孕三醇和血清17羟孕酮下降改用维持量•高血压型糖皮质激素应用可使脱氢皮质酮和高血压迅速恢复正常，醋酸可的松治疗单纯男性化。•2.维持治疗•糖皮质激素：首选氢化可的松口服，2岁以下肌注。2/3在夜间睡前服。失盐型，高血压型及女性患者，终身接受替代治疗。•盐皮质激素：协同糖皮质激素作用，使ACTH分泌进一步减少，口服氟氢可的松•应激治疗；应激状态额外补充皮质醇，否则发生急性肾上腺皮质功能不全。•肾上腺皮质功能不全•表现：逐渐加重的全身不适，无精打采，乏力，倦怠，食欲减退，恶心，体重减轻，头晕，体位性低血压，皮肤粘膜色素沉着。•肾上腺危象各种原因引起的肾上腺皮质激素分泌不足或缺如而引起的一系列症状，可累及多个系统，主要表现为肾上腺皮质激素缺乏所致的症状，如脱水，发热，血压下降，体位性低血压，虚脱，厌食，呕吐，精神不振，嗜睡乃至昏迷。