先天性胆道闭锁

先天性胆道闭锁简介胆道闭锁(biliaryatresia，BA)是新生儿期一种少见的严重黄疸性疾病，但却是新生儿梗阻性黄疸时需要外科处理的主要问题。胆道闭锁并非少见疾病，至少占有新生儿长期阻塞性黄疸的半数病例，其发病率约为1∶8000～1∶14000个存活出生婴儿，但地区和种族有较大差异，以亚洲报道的病例为多，东方民族的发病率高4～5倍，男女之比为1∶2。1.发病原因病因尚无明确结论，早期认为该病为先天性胆管发育异常，与胚胎期第4～10周胆管系统发育停顿或紊乱有关，然而，对大量流产或早产儿胆道系统的解剖却并未发现过胆道闭锁，相反近年研究有更多证据支持此病为后天形成，部分病儿出生时有正常黄色大便，数周后才出现灰白色大便及黄疸，也提示这些病儿胆道梗阻出生后才发生，此外，病理检查发现肝脏组织呈炎症性变化，肝门及胆管周围有炎症细胞浸润，肝小叶发生微小脓灶或局限性坏死，胆管闭塞处肉芽组织形成，通过对肝外胆道闭锁和新生肝炎的对比病理研究，发现两者肝组织病变相似，仅程度不同，肝外胆道闭锁以胆管胆栓和炎症病变表现为主，而婴儿肝炎肝细胞坏死表现更突出，因此现在认为胆道闭锁可能是一种与婴儿肝炎病理过程相似的获得性疾病，出生后所见的胆道闭锁是炎症过程的终末阶段和结局，炎症破坏致使胆管纤维瘢痕化并且闭塞，引起炎症的病因以病毒感染为主，如乙肝病毒，巨细胞病毒等，也可能是风疹病毒，甲型肝炎病毒或疱疹病毒，有学者提出胰胆管汇合部位异常也可能是胆道闭锁发生的先天性因素。2.发病机制本病由于胆道阻塞，胆汁淤积，使肝实质受损，早期肝可轻度肿大，数个月后即可发展为严重胆汁性肝硬化，肝脏明显肿大，质地变硬，表现为褐绿色，呈细颗粒状或结节状，切面可见网络状灰白色结缔组织增生，显微镜下，肝小叶被增生的纤维组织条索分隔变形，大小不等，形状不一，中央静脉偏位或不清，肝细胞索排列紊乱，肝血窦扩张或变窄，肝细胞有胆汁沉着，呈均匀黄染，细颗粒状或粗颗粒状，全部病例可见肝细胞空泡样变性，肝细胞肿胀，肝细胞增生和库普弗细胞动员象，肝内型病理改变在出生后2～3个月可表现为胆汁滞留，肝硬化，出生5～6个月，多数小叶间胆管破坏消失，小胆管排列不整齐，狭窄或闭锁，新生胆管明显减少，在汇管区域几乎见不到胆管，肝外型胆管闭锁的肝内胆管开放，而肝外部分或完全闭锁，由于梗阻的部位和范围不同，胆道闭锁的病理改变也有差异，闭锁的胆道在组织学上符合炎症改变，有少许细胞浸润的结缔组织组成其内面覆盖肉芽组织，在肉芽组织中可见到很多圆形细胞浸润和吞噬胆色素的组织细胞，而具有内腔的胆总管见不到上述病理改变，组织学结构正常，其内衬以圆柱形上皮，有学者发现2/3以上的胆管闭锁病儿有巨肝细胞出现，与新生儿巨细胞肝炎相似，故认为这两种疾病有密切的关系。3.分型先天性胆道闭锁分型较多，有分为肝内型和肝外型两类，前者发病极少，国内尚未见报告；肝外型又分为6型，通常将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型称为“不可吻合型”，或手术效果不理想型，占80%-90%，治疗效果及预后甚差，将Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ称为“可吻合型”，占10%-20%。6型胆道闭锁中认为Ⅰ、Ⅱ型为胆道发育不良，是炎症损害胆道上皮，发生纤维性变，管道逐渐狭窄，但未完全闭锁，如病变好转，有恢复通畅可能，若炎症继续发展，则整个胆道完全闭锁。第Ⅲ型为真正胆道闭锁，外胆道严重受累，上皮完全损坏，全部结构发生纤维化，胆管完全消失，在肝十二指肠韧带及肝门处均无肉眼可见有腔隙的通道，组织切片偶见少量粘膜组织，不能施行吻合手术；第Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型则为胆道中断，即肝外胆道终于盲闭部位，盲袋内有胆汁与肝相通，故可施行吻合手术。目前应用较为广泛的KASAI分类，分为胆总管闭锁（Ⅰ型）、肝管闭锁（Ⅱ型）、肝门部闭锁（Ⅲ型）KASAI分类法特别对肛门部胆管形态分为6型：①肝管扩张型；②微小胆管型；③胆汁湖状肝管型；④索状肝管型；⑤块状结缔组织肝管型；⑥肝管缺如型。4.症状及体征渐进性黄疸，巩膜黄染是最早的体征，黄疸可出现在出生后不久或1个月内，亦有在生理性黄疸消退1～2周后，本应逐渐消退，反而呈进行性加重，随着黄疸的加重，粪便由正常黄色变淡以至白陶土色，有时由白陶土色又转为淡黄色，这是由于血液胆色素浓度过高胆色素通过肠壁渗入肠腔，使粪便着色，尿色加深，犹如浓茶色。最初3个月患儿营养发育，身高和体重无明显变化，3个月后发育减缓，营养欠佳，精神萎靡，贫血，5～6个月后因胆道梗阻，脂肪吸收障碍，脂溶性维生素缺乏，全身状态迅速恶化，维生素A缺乏引起眼干，指甲畸形，皮肤干燥缺乏弹性；维生素D缺乏引起维生素D缺乏病，抽搐；维生素K缺乏，血清凝血酶减少，出现皮下淤血及鼻出血等现象；易合并上呼吸道感染及腹泻。体检可见腹部膨胀，肝脏肿大，表面光滑，质地坚硬，边缘圆钝;晚期肝内淤胆，肝纤维变性，胆汁性肝硬化，可出现脾大，腹壁静脉曲张和腹水等门脉高压症状，最后导致肝功能衰竭，肝性脑病常是本病死亡的直接原因，如不能手术重建胆道，一般生存期为1年。胆管闭锁的早期诊断仍十分困难，所使用的诊断方法形式繁多，手段各异，均需结合临床及实验室检查进行综合分析，辅以核素检查，胆道造影及肝穿刺活检，对诊断困难者主张早期手术探查。5.辅助检查现有的实验方法较多，但特异性均差，胆道闭锁时，血清总胆红素增高，一分钟胆红素的比例亦相应增高，硷性磷酸酶的异常高值对诊断有参考价值，Υ-谷氨酰转酶高峰值高于300IU/L，呈持续性高水平或迅速增高状态，5′核苷酸酶在胆管增生越显著时水平越高，测定值25IU/L，甲胎蛋白高峰值低于40μg/ml，其他常规肝功能检查的结果均无鉴别意义。(一)血清胆红素的动态观察：每周测定血清胆红素，如胆红素量曲线随病程趋向下降，则可能是肝炎；若持续上升，提示为胆道闭锁，但重型肝炎并伴有肝外胆道阻塞时，亦可表现为持续上升，此时则鉴别困难。(二)超声显象检查若未见胆囊或见有小胆囊(1.5cm以下)，则疑为胆道闭锁，若见有正常胆囊存在，则支持肝炎，如能看出肝内胆管的分布形态，则更能帮助诊断。(三)99mTc-diethyliminodiaceticacid(DIDA)排泄试验近年已取代131碘标记玫瑰红排泄试验，有较高的肝细胞提取率(48%～56%)，优于其他物品，可诊断由于结构异常所致的胆道部分性梗阻，如胆总管囊肿或肝外胆管狭窄，发生完全梗阻时，则扫描不见肠道显影，可作为重症肝内胆汁郁积的鉴别，在胆道闭锁早期时，肝细胞功能良好，5分钟显现肝影，但以后未见胆道显影，甚至24小时后亦未见肠道显影，当新生儿肝炎时，虽然肝细胞功能较差，但肝外胆道通畅，因而肠道显影。(四)脂蛋白-X(Lp-x)定量测定脂蛋白-X是一种低密度脂蛋白，在胆道梗阻时升高，据研究所有胆道闭锁病例均显升高，且在日龄很小时已呈阳性，新生儿肝炎病例早期呈阴性，但随日龄增长也可转为阳性，若出生已超过4周而Lp-X阴性，可除外胆道闭锁;如500mg/dl，则胆道闭锁可能性大，亦可服用消胆胺4g/天，共2～3周，比较用药前后的指标，如含量下降则支持新生儿肝炎综合征的诊断，若继续上升则有胆道闭锁可能。(五)胆汁酸定量测定最近应用于血纸片血清总胆汁酸定量法，胆道闭锁时血清总胆汁酸为107～294μmol/L，一般认为达100μmol/L都属淤胆，同年龄无黄疸对照组仅为5～33μmol/L，平均为18μmol/L，故有诊断价值，尿内胆汁酸亦为早期筛选手段，胆道闭锁时尿总胆汁酸平均为19.93±7.53μmol/L，而对照组为1.60±0.16μmol/L，较正常儿大10倍。(六)胆道造影检查ERCP已应用于早期鉴别诊断，造影发现胆道闭锁有以下情况：①仅胰管显影；②有时可发现胰胆管合流异常，胰管与胆管均能显影，但肝内胆管不显影，提示肝内型闭锁。新生儿肝炎综合征有下列征象：①胰胆管均显影正常；②胆总管显影，但较细。(七)肝穿刺病理组织学检查：一般主张作肝穿刺活检，或经皮肝穿刺造影及活检，新生儿肝炎的特征是小叶结构排列不整齐，肝细胞坏死，巨细胞性变和门脉炎症，胆道闭锁的主要表现为胆小管明显增生和胆汁栓塞，门脉区域周围纤维化，但有的标本亦可见到多核巨细胞，因此，肝活检有时能发生诊断困难，甚至错误，有10～15%病例不能凭此作出正确诊断。6.诊断和鉴别总之，在生后1个月时，一旦高度怀疑为胆道闭锁，就应进行多种的鉴别诊断方法，如临床、实验室、超声、放射和组织切片等，外科探查也应考虑，对病程已接近2个月而诊断依然不明者，应作右上腹切口探查，通过最小的操作而获得肝组织标本和胆道造影，如发现胆囊，作穿刺得正常胆汁，提示近端胆管系统未闭塞，术中造影确定远端胆管系统，假如肝外胆管未闭塞，则作切取活检或穿刺活检，取自两个肝叶以利诊断，如遇小而萎陷的胆囊得白色胆汁时仍应试作胆道造影，因新生儿肝炎伴严重肝内胆汁郁积或肝内胆管缺如，均可见到瘪缩的胆囊，如造影显示肝外胆管细小和发育不良，但是通畅，则作活检并胆道冲洗后结束手术，假如胆囊闭锁或缺如，则解剖肝门区组织进行肝门肠管吻合术。本病与下列疾病相鉴别：1.新生儿肝炎本病与新生儿肝炎鉴别最困难，有学者认为胆道闭锁与新生儿肝炎可能为同一疾病的不同病理改变，约20%的新生儿肝炎有胆道完全性阻塞阶段，梗阻性黄疸的表现，极似胆道闭锁，但此类患儿肝外胆道大部分正常，很少见脾大，经一般治疗，多数4～5个月后，胆道疏通，黄疸逐渐消退，可自然痊愈。临床鉴别要点：肝炎男婴多于女婴，而胆道闭锁女婴多于男婴；肝炎黄疸较轻有波动，胆道闭锁时黄疸持续性加重；肝炎时为黄色软便，胆道闭锁陶土色便出现较早且持续时间较长；胆道闭锁时肝大较肝炎重，质地硬，常伴有脾大。检查鉴别要点：①血清胆红素：肝炎患儿随病程而逐渐下降，胆道闭锁呈持续升高；②血清谷氨酰转肽酶的活化：新生儿肝炎只有23%的病例超过500U；③测定十二指肠引流液中的胆红素：十二指肠液不含胆红素者中，90%为先天性胆道闭锁，有助于先天性胆道闭锁的早期诊断；④131I-RB排泄试验和99mTc-PL扫描：正常时131I-RB静脉注射后，为肝脏多角细胞摄取并通过胆汁排泄到肠道，不被肠道吸收，胆道闭锁患儿玫瑰红滞留于肝内不进入肠道，因此测定粪便内131I的含量可了解胆道阻塞情况，一般按2UC/kg注入静脉72h后测定粪便内131I的含量，90%的胆道闭锁131I随粪便排泄量在5%以下，而新生儿肝炎患儿几乎都在10%以上，99mTc-PL扫描亦有助于胆道闭锁和新生儿肝炎的鉴别。2.新生儿溶血症此症早期与胆道闭锁相似，有黄疸，肝脾肿大等，但患儿有严重贫血表现，末梢血象大量核红细胞，随病儿长大，血象多自行恢复正常。3.新生儿哺乳性黄疸病因为葡萄糖醛酸基转移酶的活力受到母乳中某些物质的抑制，一般于出生后4～7天黄疸加重，2～3周最深，血胆红素可达15～25mg/dl，停乳后2～4天高胆红素血症迅速消退，本病临床上无肝脾肿大及灰白便。4.先天性胆总管囊肿本病为黄疸，腹部包块，灰白色粪便，但黄疸为间歇性，B超可探及液平肿块。7.治疗措施目前手术治疗是唯一途径尽早手术60天效果好（有报告生后60天内手术者黄疸消退率在90%，而生后90-120天以上手术者黄疸消退率在30%以下，故胆道闭锁手术时间最好在生后6-10周，不宜超过生后90天）术前准备准备时间不宜过长，一般在3-5天内完成，为预防术后逆行性胆管炎，术前3天最好口服或静脉应用广谱抗生素，同时每天给予VitK(1-2mg/kg)、适当补充葡萄糖、维生素B、C，术前如有贫血及低蛋白血症，应尽早纠正（争取血红蛋白10g/l，白蛋白30g/l以上）手术方法肝管空肠吻合肝门空肠吻合(Kasai手术)肝移植8.术后合并症急性肝功能衰竭尤其是生后3个月以上手术的晚期患儿，术后常因肝功能损害加重，可出现肝昏迷、腹水、消化道出血等。逆行性胆管炎逆行性胆管炎是术后最常见并发症，也是造成手术失败的重要原因之一。由于胆汁瘘细微，当发生胆管炎时，管壁因炎症肿胀，使胆汁引流阻塞。本病术后40%-60%并发胆管炎，术后一过性胆汁引流良好最后又失败的病例，约80%以上是逆行性胆管炎所致，故术后应选用有效抗生