PKPD相关参数

PK/PD相关参数－timeMIC在评价与合理使用-内酰胺类抗生素中的意义李家泰北京大学临床药理研究所评价抗菌药物治疗作用的主要参数PD参数（Pharmacodynamicparameters）药效动力学参数PK参数（Pharmacokineticparameters）药代动力学参数抗菌药物PK/PD相关参数浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围ED50mg/kg,ED95mg/kg：半数有效量，95%有效量（50%effectivedose,95%effectivedose）评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）时间（h)血峰浓度Peak有效浓度(MIC90值)有效浓度维持时间AUC平均血药浓度(mg/L)中毒浓度治疗范围（治疗窗）达峰时间tmax图1.药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系作用强度评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125或Peak/MIC10-12.5Cmax/MIC时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意β-内酰胺类抗生素PK/PD相关参数主要为TMIC，但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果当AUC/MIC90(AUIC)25-125Peak(Sconc)/MIC10Peak(Tconc,或MEFconc)/MIC3-5即有意义Sconc：SerumConcentration血清药物浓度Tconc：TissueConcentration组织药物浓度MEFconc：MiddleEarFluidConcentration中耳液药物浓度PK/PD参数指标的实验依据见图2-4由图可见，-内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在timeMIC达到40-50%与60-70%时，其细菌清除率分别为80%与90%。Craig,w.A.,PediatrInfectDisJ,1996;15(3):255-9图2血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率（％）之间的相关图流感嗜血杆菌所致中耳炎肺炎链球菌所致中耳炎β-内酰胺大环内酯TMP/SMZ流感嗜血杆菌所致中耳炎肺炎链球菌所致中耳炎β-内酰胺大环内酯TMP/SMZ图3.中耳液(middleearfulid,MEF)药物峰浓度(peakMEF)与MIC之比值peakMEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图Craig,w.A.,PediatrInfectDisJ,1996;15(3):255-9由图可见，当peakMEF/MIC比值在3.2与6.3之间时，细菌清除率为80-85%;当peakMEF/MIC比值10时，细菌清除率达到90-100%图4-内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即TimeAboveMIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图0100020406080100TimeAboveMIC(%)用药治疗4天后死亡率％806040200青霉素类头孢菌素类DrusanoGLetal.JChemother1997;9(suppl.3):38-44由图可见，当TimeAboveMIC(%)达到40%以上时，青霉素类治疗动物的死亡率降至零；头孢菌素类的TimeAboveMIC(%)在40-50%水平时，感染动物仍有10-20%死亡率。TimeAboveMIC(%)40%时，动物死亡率随着TimeAboveMIC(%)的下降而上升，至10-20%时，两类抗生素治疗动物的死亡率高达80-100%。用PK/PD相关参数timeMIC评价-内酰胺类抗生素治疗作用的意义1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药物峰浓度与MIC比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率与timeMIC90(%)有很好的相关性，而测定timeMIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。2、可根据timeMIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治疗。%TMIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应CraigWA,DiagnMicrobiolInfectDis1997;27:49-53肺炎链球菌SIR药物治疗方案MIC90%TMICMIC90%TMICMIC90%TMICAMO+CA500mgTID0.06100%155%243%Cefaclor500mgTID0.560%160%640%Cefuroxime500mgBID0.1275%235%80%Loracarbef400mgBID0.550%160%817%Cefprozil500mgBID0.2575%432%160%Cefpodoxime200mgBID0.2583%221%40%Cefixime400mgQD0.559%160%640%%TMIC评价各种口服β-内酰胺类抗生素治疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应流感嗜血杆菌药物治疗方案MIC90%TMICAMO+CA500mgTID243%Cefaclor500mgTID820%Cefuroxime500mgBID235%Loracarbef400mgBID821%Cefrozil500mgBID817%Cefpodoxime200mgBID0.12100%Cefixime400mgQD0.06100%CraigWA,DiagnMicrobiolInfectDis1997;27:49-53图5TMIC示意图（某种－内酰胺类抗生素）细菌1MIC90=2mg/L剂量0.5gTimeMIC(h)=4.4h给药tid,TimeMIC(%)=55%给药bid,TimeMIC(%)=36.7%剂量1.0g,TimeMIC(h)=7.0h给药tid,TimeMIC(%)=87.5%给药bid,TimeMIC(%)=58.3%012345678910111201234567891011血清药物浓度1.0g细菌1MIC2mg/L细菌2MIC1mg/Lmg/L小时7.0h0.5g4.4h5.5h8.5h细菌2MIC90=1mg/L剂量0.5gTimeMIC(h)=5.5h给药tid,TimeMIC(%)=68.75%给药bid,TimeMIC(%)=45.8%剂量1.0g,TimeMIC(h)=8.5h给药tid,TimeMIC(%)=106.3%给药bid,TimeMIC(%)=70.8%根据%TMIC，调整给药方案碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数IPM/CSPAPM/BPMEPM剂量mg500500500点滴时间h0.50.50.5最高血浓度g/ml31.7-35.618.3-31.925.7[21.1-35.6]*半衰期h0.70-0.870.75-1.031.18[0.8-1.54]*AUCg.h/ml33.6-45.315.4-39.828.1[28-39.6]*12小时累计尿中回收率％60.0-69.421.5-91.557.6Jap.临床微生物vol.241997*HurstM,etal,Drug2000Mar:59(3):653-680美平PK参数健康志愿者静脉点滴美平0.5g与1.0g30分钟药代动力学参数分组DoseAUCmg/L•hCmaxmg/LVdL半衰期hCLml/minCLrml/min成人0.5g28-39.621.1-35.611.7-26.10.8-1.54186.7-333126.7-251.7成人1g66.9-77.554.8-61.612.5-231.0-1.4188.3-280131.7-198.3老年0.558.33713.21.3138.398.3CL:totalbodyclearancefromplasmaCLr:renalclearancefromplasmaVd:volumeofdistributionHurstM,etal,Drug2000Mar:59(3):653-680HurstM,etal,Drug2000Mar:59(3):653-680分组DoseAUCmg/L•hCmaxmg/LVdL半衰期hCLL/hCLrL/h轻度0.574.6-89.831.7-37.314.2-16.81.9-3.473.3-128.341.7-46.7中度0.5140.5-15625.4-33.117.5-26.74.653.3-76.721.7-28.3重度0.5203-256.140.3-53.111.4-17.69.7-1018.3-256.7-11.7血液透析0.5360-41640.3-53.111.4-17.69.7-1018.3-25NA肾功能损害的患者美平PK参数（静脉滴注30分钟）CL:totalbodyclearancefromplasmaCLr:renalclearancefromplasmaVd:volumeofdistribution图6静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关