⑦凝血与抗凝血平衡紊乱20141026

病理生理学专题凝血与抗凝血平衡紊乱概述凝血系统功能紊乱*抗凝血系统功能紊乱*血管、血细胞的异常DIC**DIC的病因及诱因DIC的发病机制DIC的临床表现DIC诊断和防治的病理生理基础机体的凝血与抗凝血平衡凝血抗凝动态平衡公元2世纪,Galen(129-199)认为：血液在血管内如潮水般流向身体四周，然后自然消失。16世纪中叶才对此提出质疑。19世纪初,Hewson证实凝块纤维源于血浆,Babingtong将其命名为纤维蛋白,并认识到它是由其前体纤维蛋白原转变而来（这是现代凝血概念的起源）。血液凝固研究认识简史17世纪初，W.Harvey(1578-1657)提出了血液循环理论。17世纪中叶,M.Malpighi(1628-1694)用显微镜观察到毛细血管，并从血细胞和血清中分出“凝块纤维”，进行形态研究。19世纪末,Buchanan发现“凝血酶”，随后Schmidt提出其前体凝血酶原的存在。由此形成了凝血机制的基本概念。1964年，Macfarlane和Davie等分别提出了凝血的瀑布学说,少量FXII即能使大量凝血酶原转为凝血酶。内源凝血途径为主的基础。20世纪初,1905年Morawitz综合有关研究结果提出凝血理论。这是外源凝血途径的基础，认为Fg/II/TF/Ca2+参与凝血。其后50年其他的凝血因子陆续被发现。血液凝固研究认识简史20世纪90年代，Davie和Broze先后对经典的凝血学说进行了修正，提出了组织因子途径学说。目前公认的就是凝血过程的两阶段学说。21世纪后，随分子生物学的飞速发展，对内皮细胞功能凝血相关因子的基因表达、结构变化及抗凝治疗方面均有了新的认识与进展。[14个因子（PK/HMWK）,Ⅱ→Ⅸ]凝血与抗凝血系统保持相对平衡血液（血管内）（血管外）（正常）（异常）不凝凝固凝固（血栓性疾病）多发性微血栓DIC消耗性凝血障碍循环止血出血不凝（血友病）抗凝血系统纤溶系统凝血系统凝血纤溶抗凝【正常凝血系统激活】1）机体的止血功能①血管的痉挛收缩；②血小板激活；③启动凝血反应；④血粘度增高。2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarlane）①血浆凝血因子;②血液凝固的“反馈模型”理论3)血小板在止、凝血过程中的作用(1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血:①PF3的参与使反应效率增高106倍,②释放Fbg，V,Ⅷ/vWF,Ⅺ,XIII及ADP；③其它活性:胶原→ⅪKKPKⅪⅪaⅨaⅨProthrombinThrombinPL-Ca2+VaXIIIXIIIaCa2+Link-FibrinFPA/FPBSolubleFibrinFMFbgBloodCoagulationⅦ/Ⅶa-TF-Ca2+(onmembrane)ⅫⅫaⅫfⅩⅩaⅧaCa2+-PLTAXIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子外源性(组织因子)凝血途径内源性(接触因子)凝血途径ptDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48XIIa激活共同凝血途径的三个阶段：1.因子FX激活成FXa凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白的形成【凝血因子异常】一、与出血倾向有关的凝血因子异常1、遗传性血浆凝血因子缺乏血友病：A(Ⅷ↓)，B(Ⅸ↓)，C(Ⅺ↓)血管性假血友病:1/3型(vWF↓),2型(vWF质↓)2、获得性血浆凝血因子减少1）凝血因子生成障碍Vk缺乏：致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成↓肝功能严重障碍：凝血因子生成↓2）凝血因子消耗↑：如DIC时★与凝血因子异常相关的疾病1、血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括:血友病A（Ⅷ缺乏症）血友病B（Ⅸ缺乏症）血友病C（Ⅺ缺乏症）血友病A是典型的性染色体(X染色体)隐性遗传疾病表现：内出血，创伤后出血不止沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢2、血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏plateletvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactived★与凝血因子异常相关的疾病vWF二、与血栓形成倾向有关的凝血因子异常1、相关基因改变(遗传)凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变2、血浆凝血因子水平和活性↑(遗传？)Ⅶ多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素/Ⅴ变异/Ⅷ点突变变异……？3、环境因素（疾病或不良习惯）分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤4、获得性血浆凝血因子↑（应激）I因子↑与心梗、缺血性心脏病密切抗凝血系统纤溶系统凝血系统凝血纤溶抗凝抗凝系统的组成☆细胞抗凝系统单核巨噬细胞系统/肝细胞系统：对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。☆体液抗凝系统◆丝氨酸蛋白酶抑制物类◆蛋白酶类◆组织因子途径抑制物◆纤溶系统【抗凝血系统】1)细胞抗凝单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等肝细胞系统:合成PC,AT-Ⅲ,Plg.灭活Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa等2)体液抗凝(1)血浆抗凝物质(2)蛋白C(PC)系统(3)纤溶系统①TFPI：灭活Ⅹa,Ⅶa,内皮C合成！②AT-Ⅲ,HC-Ⅱ：抑Ⅱ,Ⅸ,X,Ⅻ,Pln③其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等(凝血调节系统)•PC+Ca2++Ⅱa→APC→灭活Va/Ⅷa/抑X•PS-APC→抗凝↑(释放t-PA,灭活PAI)•PCI:是APC的天然抑制物•TM:VEC的IIR,TM+II→激活PC→APC①构成：Plg/PAs/PAIs/2-AP/TAFI等。②激活:两个途径t-PA,uPA和KK系统PlgPln③纤维蛋白降解:BloodCoagulationAndAnti-coagulationPCAPCTM-ON-VEC(PS)PCITFPI-XaTAIAT-IIIⅪⅪaⅨaⅨProthrombinThrombinPL-Ca2+ⅤaXIIIXIIIaCa2+Link-FibrinFPA/FPBSolubleFibrinFMFbgⅦ/Ⅶa-TF-Ca2+(onmembrane)ⅫⅫaⅫfⅩⅩaⅧaCa2+-PLKKPKPlgPlnFDP【三大抗凝体系】外源性凝血途径纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175VIIIaVa蛋白C/蛋白SXIaXaIIaIXaXIIa抗凝血酶III组织因子途径抑制物组织因子VIIa肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918普通肝素低分子肝素水蛭素磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa组织因子VIIaXIaIXa①合成减少E肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素②丢失消耗增多肾病患者丢失AT-Ⅲ大面积烧伤/DIC（一）AT-Ⅲ减少或缺乏与血栓倾向获得性缺乏一、血浆中抗凝因子异常遗传性缺乏AT-Ⅲ缺乏/异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症AT-Ⅲ基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-Ⅲ基因变异，可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生。分为：Ⅰ型：质/量均↓(Ia/Ib)Ⅱ型：活性异常Ⅱa/b/c（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向1、获得性缺乏VitK缺乏或应用VitK拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况PC和PS缺乏的原因：（二者均依赖Vk）2、遗传性缺乏、异常症蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常（临床上多形成深部静脉血栓）。3、APC抵抗指需在血浆中加入更多的APC，才能达到正常时同样部分凝血活酶时间(APPT)延长的现象（APC能够使Va和Ⅷa因子失活）见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和V/Ⅷ基因突变。（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向二、血浆中纤溶因子异常（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向1、获得性纤溶功能亢进见于：①富含tPA的器官损伤，②某些恶性肿瘤，③肝功能严重障碍，④DIC时继发纤溶亢进，⑤溶栓疗法（尿激酶/链激酶）2、遗传性纤溶亢进见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症,罕见！二、血浆中纤溶因子异常（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向1、遗传性原因所致纤溶功能低下PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症2、获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态、动/静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。血栓形成相关的先天性异常抗凝因子低下AT-Ⅲ缺乏、异常症PC缺乏、异常症PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子Ⅱ缺乏、异常症）纤溶功能低下异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活物释放障碍组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症其他异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。【血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用】1.产生许多生物活性物质:PGI2/NO/ADPase/扩血管/抑Pt2.调节凝血与抗凝血功能：异常时TF↑促进凝血；通过TFPI，TM-PC，肝素，2-巨球蛋白等抗凝3.调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的↑4.调节血管紧张度5.参与炎症反应的调节6.维持微循环的功能一、血管内皮细胞的功能（血液与组织间的屏障）VEC生理抗凝、病理促凝二、血管内皮细胞的抗凝作用VEC正常时不表达TF，产生TFPI生成PGI2/NO/ADP酶等扩血管物质，抑Pt聚集产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物抗凝作用：◎表达TM◎表达肝素样物质◎产生2-巨球蛋白【血管的异常】一、血管内皮细胞的损伤1、机械刺激（压力、切应力、张力）2、生化刺激（激素/细胞因子/PAF/代谢产物等）3、免疫学刺激（内毒素/补体/活化的WBC/体内异物等）二、血管壁结构的损伤1、获得性血管损伤Ⅰ型、Ⅲ型超敏反应导致血管损伤2、先天性血管壁异常遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜【血细胞的异常】一、血小板在凝血中的作用及其异常（一）血小板在凝血中的作用粘附血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活（adhesion）聚集（aggregation）——血小板相互之间的结合静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足，同时血小板脱颗粒释放（release）致密颗粒释放ADP，5-HTα颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等收缩（constrict）血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固吸附（adsorption）悬浮于血浆中的pt其表面能吸附许多凝血因子血小板的激活与作用ptagonist粘附病因→凝血酶,胶原ADP,Adr,TXA2,PAFvWFGPIbPlateletDGGPLCPIP2cAMPACIP3靶蛋白磷酸化生理效应粘附,聚集释放,收缩活化TXA2ADP5-HT粘附蛋白促进血凝坚固血栓GPⅡb/ⅢaGPⅡb/ⅢaptFbg血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放红细胞、白细胞、血小板示意图（二）血小板异常1、血小板数量异常1）血小板减少：100X109/L(生成↓/破坏或消耗↑/分布异常)2）血小板增多：400X109/L(原发↑:慢粒/真红/继发↑:感染)2、血小板功能异常先天性缺乏GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ:巨大pt综合征1）遗传性因素:受体异常GPⅡb/Ⅲa先天异常:Glanzmanpt无力症GPⅠa/Ⅱa异常pt功能↓：尿毒症/肝硬化/骨髓增生/急白等2）获得性因素：pt功能↑：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等二、白细胞异常★白细胞增多时阻塞毛细血管，导