2018-ACS特殊人群抗血小板治疗中国专家建议

ACS特殊人群抗血小板治疗中国专家建议长庆油田职工医院老年病科zxk2018-07-04前言•抗血小板治疗可显著降低冠心病患者的血栓事件风险，国内外指南均将其作为急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)治疗的Ⅰ类推荐。•个体差异-------临床决策困难•特殊人群：•由中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组中华心血管病杂志编辑委员会发起制定此建议。特殊人群1.高龄2.溶栓治疗3.合用口服抗凝药4.肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）5.脑血管疾病6.近期消化道出血病史7.糖尿病8.肾功能不全9.痛风或高尿酸10.缺铁性贫血11.血小板计数低12.冠状动脉旁路移植术（CABG）及非心脏外科手术围术期一、高龄的抗血小板治疗高龄（≥75岁）ACS患者1.临床表现不典型；2.多支病变及复杂病变常见，缺血事件发生率高；3.出凝血功能紊乱；4.常合并多种疾病，多种药物联合常见；5.高龄也是ACS患者出血的主要危险因素之一。高龄患者常被排除在随机对照研究之外，高龄ACS患者的抗血小板治疗缺乏循证医学证据。临床证据•COMMIT研究，纳入45852例中国ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，比较氯吡格雷+阿司匹林和安慰剂+阿司匹林的有效性及安全性。结果显示氯吡格雷+阿司匹林显著降低心血管事件（死亡、再梗死及卒中）（P=0.002）。这一获益在60、60~69、≥70岁各年龄段中均存在，且总出血发生率差异无统计学意义。•PLATO研究的高龄亚组（≥75岁）分析显示，氯吡格雷与替格瑞洛治疗组的主要终点（心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点）及大出血差异均无统计学意义，但替格瑞洛组呼吸困难发生率明显升高（HR=1.63，95%CI1.33~1.90）。•基于东亚人群的KAMIR-NIH的研究显示，替格瑞洛在≥75岁患者中的TIMI大出血风险明显高于氯吡格雷（HR=5.352，95%CI1.412~20.288）。一、高龄的抗血小板治疗建议：•对于年龄≥75岁的ACS患者，建议在阿司匹林基础上选择氯吡格雷作为首选的P2Y12抑制剂。•用法：75mg、1次/d，如此次发病前未用此药，建议予负荷量300mg。建议DAPT疗程为12个月，可根据患者缺血与出血风险适当延长或缩短。一、高龄的抗血小板治疗二、溶栓治疗患者的抗血小板治疗•经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的应用越来越广泛，但在我国静脉溶栓仍然是减少STEMI患者病死率和改善预后的重要方法。•溶栓药物可使不稳定的粥样硬化斑块破裂处及受损内膜裸露更多，促进血小板活化、聚集，短期内更易形成血栓，而溶栓药物本身具有促血凝作用，可能导致凝血酶从血栓内释放，再次形成血栓。•据文献报道，溶栓治疗后仍有15%～20%的患者复发心肌缺血或冠状动脉再闭塞。•因此，抗血小板治疗对增强溶栓药物的作用及预防早期再闭塞有着十分重要的作用。•此外，溶栓治疗合并严重出血并发症的发生率约为1%～5%，所以在选择溶栓辅助抗血小板药物时应充分权衡出血和缺血风险。临床证据•1.阿司匹林：在ISIS-2试验中，应用链激酶溶栓的STEMI患者，联合用阿司匹林150mg与单用链激酶者相比可降低35d的病死率，且不增加出血。•2.氯吡格雷：CLARITY-TIMI28研究纳入已接受溶栓治疗的STEMI患者3491例，分别给予氯吡格雷（300mg负荷量，75mg/d维持）联合阿司匹林或阿司匹林单药治疗，研究结果显示，氯吡格雷联合治疗组的主要疗效终点（血管造影时动脉闭塞、死亡及造影前再发心肌梗死的复合终点）明显低于单药组（15.0%比21.7%，P0.001），氯吡格雷联合治疗组30d复合终点（心血管原因死亡、再发心肌梗死及复发性缺血致紧急血运重建）发生率降低约20%（P=0.03），两组大出血及颅内出血率相似。其PCI亚组结果表明，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可明显降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合事件发生率（P=0.008），且不增加TIMI大出血或小出血的发生率（P0.99）。另一项COMMIT/CCS2试验研究结果与之相似，在阿司匹林及其他标准治疗基础上，与安慰剂组比较，氯吡格雷组（75mg/d）在28d内可减低死亡、心肌梗死和卒中的相对风险8.9%（9.2%比10.1%，P=0.002）。•3.替格瑞洛：由于PLATO研究排除了溶栓的患者，故目前并无替格瑞洛应用于溶栓患者的疗效和安全性证据，即将公布的TREAT研究可能会提供更多证据。二、溶栓治疗患者的抗血小板治疗•建议：•1.STEMI溶栓患者尽早给予双联抗血小板治疗（DAPT）：阿司匹林负荷量200~300mg（嚼服），随后100mg/d；≤75岁者给予氯吡格雷300mg负荷剂量（75岁者不予负荷剂量），随后75mg/d，持续治疗至少12个月。•2.STEMI溶栓患者不推荐使用替格瑞洛，但溶栓后行PCI的患者，可权衡出血和缺血风险，考虑在溶栓48h后使用替格瑞洛。二、溶栓治疗患者的抗血小板治疗三、合用口服抗凝药患者的抗血小板治疗长期口服抗凝药物（OAC）是高危非瓣膜病心房颤动(NVAF)患者预防血栓栓塞的基石。当此类患者接受PCI治疗后，往往需要DAPT。但几项型注册研究显示，三联抗栓治疗导致大出血的风险是OAC或DAPT单独用药的3~4倍。三、合用口服抗凝药患者的抗血小板治疗临床证据WOEST研究旨在探讨接受OAC治疗并行冠状动脉支架置入患者的最佳抗栓策略，与三联治疗组（华法林+氯吡格雷+阿司匹林）比较，华法林+氯吡格雷组出血风险明显减低(44.4%比19.4%，P0.001)；且华法林+氯吡格雷组预防缺血的疗效优于三联治疗组（17.6%比11.1%，P=0.025）。PIONEERAF-PCI研究纳入ACS伴NVAF患者2100例，分别给予新型口服抗凝药（NOAC）利伐沙班（15mg、1次/d）联合氯吡格雷（75mg/d），或利伐沙班（2.5mg、2次/d）联合DAPT（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75~100mg/d），或华法林联合DAPT治疗12个月，研究结果显示，利伐沙班联合氯吡格雷与利伐沙班联合DAPT临床出血率均明显低于华法林联合DAPT，且全因死亡率和再住院率也明显低于华法林联合DAPT组。ATLASACS2-TIMI51研究纳入15526例近期ACS患者，接受DAPT且初始症状稳定后1~7d后，观察利伐沙班的二级预防效果。结果显示，在DAPT基础上加用低剂量（2.5mg、2次/d）的利伐沙班治疗明显降低ACS患者的心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率（8.9%比10.7%，P=0.008），但出血事件增多（2.1%比0.6%，P0.001），部分抵消了其获益。三、合用口服抗凝药患者的抗血小板治疗临床证据GEMINI-ACS研究纳入了3037例近期ACS患者，比较了在P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）基础上，小剂量利伐沙班与阿司匹林在ACS患者中的安全性。结果发现利伐沙班2.5mg、2次/d+P2Y12受体抑制剂与标准DAPT相比出血风险差异无统计学意义（P=0.58），缺血性复合终点事件发生率差异也无统计学意义（P=0.73），提示不能耐受阿司匹林的ACS患者可用利伐沙班2.5mg、2次/d+P2Y12受体抑制剂作为替代抗栓治疗方案。ISAR-TRIPLE研究纳入接受药物洗脱支架（DES）治疗的稳定性心绞痛或ACS患者614例，在OAC+阿司匹林治疗的基础上随机给予氯吡格雷6周或6个月，研究结果显示，2个治疗组主要研究终点（9个月后患者死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中等事件）发生率差异无统计学意义（9.8%比8.8%，P=0.63）、次要缺血终点（心原性死亡、心肌梗死、支架血栓、缺血性卒中）以及次要出血终点（TIMI大出血）差异也无统计学意义（4.0%比4.3%，P=0.87；5.3%比4.0%，P=0.44）。RE-DUALPCI研究入选2725例接受PCI治疗的NVAF患者，随机接受华法林+DAPT（三联治疗）或达比加群（110或150mg、2次/d）+P2Y12抑制剂（双联治疗），三联组中置入祼金属支架（BMS）和DES者，阿司匹林的疗程分别为1和3个月，3组中P2Y12抑制剂治疗均为12个月。全部入选病例中，约50%为ACS，14.6%合用替格瑞洛。结果表明，双联治疗在降低缺血风险方面不劣于三联治疗（13.7%比13.4%，非劣效检验，P=0.005），而110及150mg达比加群组出血风险显著低于三联治疗组[分别为15.4%比26.9%和20.2%比25.7%（未包括美国之外的老年患者）]。•建议：•1.低出血风险（HAS-BLED评分≤2分）的ACS合并房颤患者，不论支架的类型，起始NOAC或华法林+阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续6个月，再NOAC或华法林+阿司匹林或氯吡格雷治疗至12个月。•2.高出血风险（HAS-BLED评分≥3分）的ACS合并NVAF患者，不论临床状况（稳定性冠心病或ACS）和置入支架类型（BMS或新一代DES），应根据缺血风险给予起始NOAC或华法林+氯吡格雷双联治疗，或NOAC/华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗持续1个月，再NOAC或华法林+阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓至12个月。三、合用口服抗凝药患者的抗血小板治疗•建议：•3.如使用NOAC，可考虑以下方案以减少出血风险：（1）达比加群110mg、2次/d基础上加用氯吡格雷75mg/d；（2）利伐沙班15mg、1次/d基础上加用氯吡格雷75mg/d；（3）利伐沙班2.5mg、2次/d基础上联合DAPT（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d）。三、合用口服抗凝药患者的抗血小板治疗四、肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）患者的抗血小板治疗静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症（PTE），年发病率为100/10万~200/10万，是第三大常见的心血管疾病，ACS患者发生VTE的比例为4.96%~14.90%（其中约5%为致死性PTE）。VTE患者在急性期溶栓和抗凝治疗后，需长期口服抗凝剂促进血栓溶解及预防复发。而ACS患者需长期口服抗血小板药物以减少冠状动脉不良事件。当ACS患者合并VTE时，往往使病情更加复杂，处理更为棘手。四、肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）患者的抗血小板治疗临床证据目前对于合并VTE的ACS患者的抗血小板治疗尚无相关临床证据。•建议：•1.ACS合并急性PTE：药物溶栓治疗后，可选择阿司匹林+氯吡格雷+NOAC或华法林三联抗栓治疗至少3个月，后根据病情决定是否停用NOAC或华法林。•2.ACS拟行支架置入术合并急性PTE：（1）除非紧急支架置入，否则均应优先按指南处理急性PTE，并联用阿司匹林，尽可能在完成PTE的抗栓治疗3个月后，再行支架置入；（2）短期（4周）使用三联疗法后，可选择华法林或NOAC+氯吡格雷的双联疗法至12个月。四、肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）患者的抗血小板治疗五、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）患者抗血小板治疗卒中目前已经成为全球第二大致死病因，约2.3%~16.6%的ACS患者有卒中/TIA病史。既往卒中/TIA病史显著增加卒中风险（OR=2.74,95%CI2.19~3.42），1年内发生非致命性颅内出血的风险是无卒中和TIA病史患者的3.03倍。ACS合并卒中的患者缺血和出血风险均显著增高，抗血小板治疗更应该兼顾出血和缺血的平衡。五、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）患者抗血小板治疗临床证据CHARISMA研究亚组分析结果表明，与阿司匹林单药相比，DAPT显著降低既往有卒中病史的ACS患者的心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率（HR=0.83，95%CI0.72~0.96，P=0.01）以及因缺血而住院治疗的比例(HR=0.86，95%CI0.76~0.96，P=0.008)，但DAPT组的中度出血显著增高(HR=1.60，95%CI1.16~2.20，P=0.004)，严重出血差异无统计学意义。CHANCE研究显示对于轻型缺血