恶性高热

恶性高热MH李琦MH为何被称为麻醉医师的噩梦是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传疾病由药物触发，骨骼肌代谢亢进所致的以骨骼肌代谢紊乱、横纹肌溶解、突发性高热和高代谢状态为特征MH发病率在麻醉人群中为1:5000～1:100000国外报道的死亡率5%～10%。但我国恶性高热死亡率71.4%MH易感者常伴发有以下的疾病或症状，如：中央轴空病（CentralCoreDisease,CCD）、肌营养不良、先天性骨关节畸形（先天性脊柱侧弯）以及肌肉痉挛、睑下垂、斜视等。其中，28％～65％的CCD患者为MHS，CCD与MH为等位基因疾病，共同的致病基因为理阿诺碱受体1（ryanodinereceptor1，RYR1）。致病基因目前已发现有6个基因位点与恶性高热有关，即：19q12～q13.2上RYR1基因；1q32上CACNA1S基因；7q11.23-21.1上编码L型钙离子通道a2/d亚单位基因；17q11.2-q24上编码钠离子通道基因；5p及3q13.1位点上的基因。但目前被明确的致病基因只有RYR1基因和CACNA1S基因。Robinson等认为约50％MHS是由RYR1突变所致，而其它部位的基因异常主要起调节作用。诱发因素2014年2月，匹兹堡大学医学中心医院建立了北美恶性高热登记系统（AMRA）1987年1月1日-2010年1月1日477例，最小患者不足1岁，最大患90岁70%为男性，30%为女性53.9%联合使用吸入麻醉剂与司可林41.7%只使用了吸入麻醉剂2.9%的病例仅使用了司可林1.5%患者未使用吸入麻醉剂或司可林与吸入麻醉有关53.9%+41.7%=95.6%MH发生时间既往认为，MH只发生在麻醉诱导及手术期间的观点也正受到新的挑战，2005年Tokunaga等报道一位实施心脏室间隔缺损修补术的18岁女性患者，在麻醉结束后20小时出现典型恶性高热发作，血磷酸肌酸激酶值高达56,900IU/L，五天后死于多系统脏器功能衰竭，最后确诊为MH发生时间研究还发现恶性高热者易感者(Malignanthyperthermiasusceptible,MHS)并不一定在每一次麻醉时都有恶性高热发生，可在第二、第三、甚至在第十二次手术麻醉时发生,这可能与所用麻醉药物剂量及突变的基因位点不同有关。MH发病机制恶性高热易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，在诱发药物（主要是挥发性麻醉药和琥铂酰胆碱）作用下，使肌细胞浆内钙离子浓度迅速增高，使肌肉挛缩，产热急剧增加，体温迅速升高。同时产生大量乳酸和二氧化碳，出现酸中毒、低氧血症、高血钾、心律失常等一系列变化，严重者可致患者死亡。MH发病机制RYR1突变导致恶性高热的发病机制尚不十分清楚。正常骨骼肌是通过兴奋－收缩藕联（excitation-contractioncoupling）机制而发挥作用的。基因突变导致了骨骼肌细胞膜上RYR1异常。RYR1的结构改变，则使得细胞膜上钙离子通道持续开放，钙离子持续、大量外流，远远超过细胞膜等处能量泵的摄取能力，从而导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵直。MH早期临床表现1热1紧+2快2高皮肤热肌肉紧心率快钠石灰失效快体温迅速明显升高呼末CO2迅速明显升高典型临床表现突然发生的高碳酸血症体温急剧升高，可达45℃～46℃酸中毒骨骼肌僵直血钾增高心动过速，血压异常，呼吸急促意识改变出汗外周白细胞增高酶学改变：肌酸磷酸激酶(CPK）、乳酸脱氢酶(LDH）、谷草转氨酶(GOT）等均可上升其发作非常突然,可在手术室或在复苏室发生,经过凶猛,病情恶性发展。临床诊断根据典型的临床表现结合相关的化验检查（主要是磷酸肌酸激酶和肌红蛋白）排除下列可能导致高代谢状态的原因：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应和某些非特异性诱发药物反应如神经安定综合症等：值得注意的是：确诊恶性高热还需咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验.确诊金标准：咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验。对有（或可疑）有恶性高热家族史的患者，应尽可能地通过肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，一边指导麻醉用药及麻醉方案的制定。接受检查的对象：包括临床上高度怀疑恶性高热的患者、恶性高热患者的一级亲属、麻醉中出现咬肌痉挛者。需要指出的是:最早出现异常即最敏感的指标是呼气末二氧化碳分压(PETCO2)的增高。PETCO2的升高往往先于体温升高。Baygendistel提出当病人通气正常，术中PETCO2不明原因升高，应怀疑恶性高热．治疗CompanyLogo治疗一旦怀疑MH，应立即停止所有可疑麻醉药物和其他药物的使用，如怀疑和吸入麻醉药有关，则应更换麻醉管道或麻醉机尽早注射丹曲洛林降温：如体表降温，静脉输注冷盐水及给予药物降温(如冬眠合剂)等。体温以降至38℃为宜尽早建立有创动脉压及中心静脉压监测纠正酸中中毒及高血钾：可静注碳酸氢钠1～2mmol／kg、过度通气、必要时也可输注1∶2～3的胰岛素和葡萄糖混合液(禁用钙剂，因Ca2＋可加重MH危象)纠正心律失常(但禁用利多卡因，因可加重MH发作)扩充血容量，维持尿量在1～2ml．kg－1h－1肾上腺皮质激素的应用加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期其它对症治疗治疗的特效药物丹曲洛林（Dantrolene）是目前治疗MH的唯一特异性药物,它不影响神经肌肉传递或肌肉的电性质,能抑制RYR通道的Ca2+释放,应强调的是尽早使用,因为发生循环衰竭,肌肉血流灌注不佳时,丹曲洛林则不能发挥其作用。在MH易感猪身上，通过轻度低温（35℃）或中度低温（33℃）也能控制MH的发展。丹曲洛林副作用Burkman报道北美在恶性高热的病人中有约20％的复发率。病人易感体质，体温过高均增加复发的可能性。丹曲洛林浓度较低时，可能激活RYR通道，产生钙离子释放增加而引起恶性高热的复发。该药具有乏力、恶心及血栓性静脉炎等副作用丹曲洛林临床应用临床应从1mg／kg开始，大静脉快速推注。必要时15min后重复，一般不超过4mg／kg。如缺乏丹曲洛林可用普鲁卡因胺15mg／kg缓慢静滴。预防方法详细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高热等个人及家族史；对可疑患者，应尽可能地通过术前肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，指导麻醉用药；对可疑患者，应避免使用诱发恶性高热的药物；麻醉手术过程中除了脉搏、血压、心电图等常规监测外，还应监测PETCO2及体温，密切观察患者病情变化。抢救成功后，我们还需做什么？病情稳定后，应取患者肌肉标本进行骨骼肌收缩试验明确诊断，并进一步进行基因检测，对其家属进行检查，筛选出易感者。对于易感者可制定合适的麻醉方案，避免恶性高热的发生。恶性高热可再次复发，初次抢救成功并不意味着最终的成功。需加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期恶性高热病例讨论一患者男性，14岁，ASA分级Ⅰ级；拟行脊柱侧弯后路矫形术，术前化验检查除碱性磷酸酶高外均正常；麻醉用药包括琥珀胆碱和安氟醚，插管时发现下颌紧，仅能见会厌。手术开始2小时，SpO2下降，最低88%；心率逐渐增快，血压先升高又降至60/40mmHg；鼻咽温度最高至42.8ºC；PETCO2至115mmHg；临床诊断为恶性高热恶性高热病例讨论一处理如下：停吸安氟醚，纯氧过度换气；停止手术，改为平卧位；物理降温（冰帽、冰盐水冲洗）；纠正酸中毒，碱化尿液；化验检查：血磷酸肌酸肌酶4320U/L(正常值18～198U/L)；血气：pH7.15、K5.66、SBE-15.1；凝血功能异常；肌肉活检:可见玻璃样变性纤维；恶性高热病例讨论一病情变化：抢救过程中，患者出现伤口渗血，室上速，双下肢痉挛，经心脏按压、电除颤后，病情稳定后转入ICU继续治疗；术后出现血尿、DIC、消化道出血；体温再次升高达41.5ºC，患者于发病后44小时死亡恶性高热病例讨论二患者男性,62岁，因“胃癌”行胃癌根治术，ASA分级：Ⅱ级。术前化验检查未见异常，家族史无特殊；麻醉用琥珀胆碱及异氟醚。诱导后6小时发现心电图ST压低、SpO2降至90%，进一步监测发现PETCO2高至120mmHg，此时患者大汗淋漓，腋温39.6ºC,临床诊断为恶性高热。在立即采取下列紧急处理措施的同时取腹直肌做咖啡因－氟烷骨骼肌离体收缩试验及肌肉的神经病理学检查，并且急查血CK及同工酶、血肌红蛋白、尿肌红蛋白等生化指标恶性高热病例讨论二停止异氟醚吸入，纯氧(15L/min)过度换气；更换钠石灰，更换麻醉机；物理降温（戴冰帽、输注冷盐水、腹腔及膀胱冰盐水冲洗）；改为全凭静脉麻醉：得普利麻40～50mg/h泵入；桡动脉直接测压，测血气（pH7.276,PaCO240.2mmHg,K+5.0mmol/L,SBE-7.4）；给予速尿、5%NaHCO3恶性高热病例讨论二抢救30分钟后，离体骨骼肌收缩试验确诊该患者为MH患者，继续抢救处理；3小时后，患者血流动力学平稳，体温正常，转入ICU。患者相关化验检查显示骨骼肌溶解：血肌红蛋白最高至9000ng/ml（正常值为15～61ng/ml）；血磷酸肌酸肌酶最高至8000U/L（正常值18～198U/L）术后病情无明显变化，1个月后出院。通知患者，其两个子女为恶性高热易感者，如需全身麻醉，选择合适的麻醉方式及用药，可避免恶性高热的发生。