胃癌化疗新精品课件进展

胃癌化疗新进展南京医科大学肿瘤学教研室江苏省人民医院肿瘤中心束永前2005-08-292化学治疗是胃癌临床研究重点AGC化学治疗是研究热点。围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目标。高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。3使AGC化疗进步的因素研制开发新药老药新用合理联合用药综合治疗原则个体化制定方案循证肿瘤学应用4含新药化疗方案占绝大多数AGCACRC新药94%新药98%统计2003,ASCO,Ref,AGC49,ACRC1155AGC含新药化疗方案逐年增多——统计ASCO2000-200393%76%65%100%020002001200250%yr94%20036AGC全身化疗含新药方案%(10%)——ASCO,200317%30%15%1000乐沙定CAPS-150PCT13%15%泰索帝7新药使AGC疗效达到新水平RR%：含新药方案使AGC提高了20-30%达到。≥50%。TTP：达到6-8个月OS：mOS达到10-17个月（中位11.4）lyr生存提高。QOL：改善≥50%。不良反应：减少，可控，化疗相关死亡。8常用化疗药治疗胃癌50年1950196019701980199020005-FUCTXMTXMMCCDDPHCPTUFTFTLADMVP-16EPI泰索帝TXTIriTS-1CAPE乐沙定9胃癌靶向治疗进展Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）体外研究显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作用，并且与LOHP和PTX有协同作用。SN38可增强人胃癌细胞株的EGFR信号转导，提示在胃癌的治疗中CPT-11和Iressa联合用药可能存在协同作用。10Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）临床试验(II期)75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa，250mg/dayOR500mg/day1例达到PR，12例达到SDIressa单药治疗耐受性好，可获得18.3％的控制率11Bevacizumab（VEGF单抗）临床试验(II期)Bevacizumab15mg/kgd1Irinotecan65mg/m2d1,8Cisplatin30mg/m2d1,8Repeatedevery21days20例胃癌及食管癌患者中，12例获得PR，4例获得至少4周SD耐受性好，预期生存期可提高50％（7.5个月）12Marimastat(MMPs抑制剂）III期临床试验表明，口服Marimastat，对于不能手术的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善13AGC全身化疗最新进展泰索帝(Taxotere)RCT(Ш)试验(V325)乐沙定(Eloxatin)二联、三联方案14泰索帝联合方案(DCF)治疗AGC15DCT(泰索帝)治疗AGC新进展Taxane类中最早最多单药治疗AGC(1994-)，RR20-24%ASCO(2003)新药治疗AGC联合方案含泰索帝者30%Taxane类中泰索帝首先完成RCT(III)：DCFvsCF(V325)RCT结果推荐DCF为AGC一线治疗泰索帝联合治疗AGC受到欧美亚各国重视16MAGIC试验:研究设计围手术期化疗503例胃癌患者单手术治疗ECFx3–手术–ECFx3AllumWH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:2493(abst998)R17Allumetal.ASCO,2003MAGICtrial最新生存结果(ASCO2005):HR:0.75,p=0.00918关键信息说明胃癌围手术期化疗的益处新的辅助治疗试验(PETACC)将对TXT/ELX联合方案进行探索194014摘要:泰索帝,卡铂及5FU与表柔比星,顺铂及5FU对于局部进展期胃癌治疗的一项III期随机试验的最后结果ElsaidAA,Elkerm20Studydesign–SWOG9504泰索帝(75mg/m2)5-FU(1200mg/m2)Carboplatin(AUC6)(n=30)REpirubicinCisplatin5-FU(n=34)G-CSFsupportprovidedtobothgroupsDF-carboECFElsaidetal,ASCO2005,Abstract401421Efficacyresults–responsetotreatmentDF-carboECFp(n=30)(n=34)ORR(%)6746Mediansurvival(mo)12.48.70.00052-yrsurvival(%)20140.03Elsaidetal,ASCO2005,Abstract401422Tolerability3.33.33.30.010.070.02.913.841.25.929.42.92.95.964.710.033.33.301020304050607080PercentofptsDF-carboECFElsaidetal,ASCO2005,Abstract401423Conclusions与ECF相比,DF-Carbo在有效率及生存期上更具优势.DF-Carbo增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性.这项试验观察到DF-Carbo作为新辅助化疗具有高有效率(包含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的)通过这项随机试验,证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值.Elsaidetal,ASCO2005,Abstract401424伊立替康(CPT-11)+5FU/叶酸(FA)与CDDP+5FU在进展期胃癌一线治疗的随机3期试验.DankM,ZaluskiJ,BaroneC,etal.25CPT-11研究设计IFFA500mg/m2;5-FU2000mg/m2as22hci伊立替康80mg/m2每周×6周q7wN=172(FAPn=170)CF(5-FU1000mg/m2as24hcix5dCDDP100mg/m2d1)q4wN=165(FAPn=163)R26有效性结果4.203.48.75.00940246810TTPTTFOSMonthsIFCFHR:1.23(0.97–1.57)Logrankp=0.088HR:1.43(1.14–1.78)Logrankp=0.002HR:1.08(1.08–1.35)Logrankp=0.5327结论与CF相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出在与CF对比的进展期胃癌研究中，Tax325试验是唯一一项更具生存优势的研究28泰索帝(D)联合顺铂(C),5-FU(F)方案对比顺铂(C)联合5-FU(F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者:一项随机对照III期临床试验的中期结果(V325)JAAjani,EVanCutsem,VMoiseyenko,STjulandin,MFodor,AMajlis,CBoni29研究设计(1)V325研究包括2阶段:第一阶段:随机II期临床试验:DCFvsCF(n=155)IDMC基于以下原因选择试验组:缓解率安全性DCF入选总缓解率:DCF43%;DC26%可接受的毒性反应第二阶段：针对162例TTP事件的比较DCF方案和CF方案积极控制作用的随机III期试验的中期分析30随机泰索帝75mg/m2IV1hr,D1顺铂75mg/m2IV1-3hrs,D15-FU750mg/m2/day（CIV）5daysQ3W227个患者顺铂100mg/m2IV1-3hrs,D15-FU1000mg/m2/day(CIV)5daysQ4W230个患者•胃腺癌可测量的或可评估的转移灶或是可测量的局部复发病灶•年龄18岁•KPS70•适当的血液及生化值•签署书面的知情同意书分层因素:•肝脏累及(y/n)•既往的胃切除术(y/n)•可测量及可评估的疾病•过去3个月内体重减轻(5%及5%)•中心计划每8周对两组病例进行肿瘤的评估Tax325III期2005ASCO报告治疗直至PD,同意退出或是毒性反应难以承受31入组标准V325研究III期转移或局部复发的胃腺癌，包括胃食管连接部年龄≥18岁;KPS70%未接受过化疗*合适的血液和生化检查值书面知情同意书*原辅助化疗结束到复发时间间隔12月可当作未接受过化疗32研究终点V325研究III期主要研究终点–疾症进展时间首位的次要研究终点–总生存期其他的次要研究终点–缓解率–安全性33患者特征(1)V325III期研究中期分析DCFn=111CFn=112男性69%71%年龄(岁):中位年龄(范围)52(26-79)54(25-74)≥65岁24%23%KPS:90-100KPS:8055%55%近3个月体重减轻5%63%37%63%35%34给药V325III期研究中期分析中位周期数64中位Tx持续时间(周)1916中位给药剂量强度:顺铂(mg/m2/周)23245-FU(mg/m2/周)11101194泰索帝(mg/m2/周)23NA药物减量的周期数12%12%非血液学毒性9%10%DCFn=111CFn=11235治疗终止原因V325研究III期中期分析(%)(%)继续治疗3(3)2(2)终止治疗:108(97)110(98)疾病进展30(27)53(47)不良事件:25(23)23(21)相关性22(20)23(21)非相关性3(3)0(0)同意退出30(27)18(16)DCFn=111CFn=1123614.3%未能评估DCFn=111CFn=112CR2.7%2.7%PR36.0%20.5%总缓解率(CR+PR)38.7%23.2%[95%CI][29.6-48.5][15.8-32.1]P-值[ChiSquare]p=0.012NC/SD30.6%34.8%PD17.1%27.7%13.5%缓解率V325研究III期中期分析通过外部缓解的评估确认疗效37*ppre-specifiedboundaryforsuperiorityp=0.0036疾病进展时间V325研究III期中期分析DCFn=111CFn=112事件7785疾病进展6780死亡105疾病进展时间（TTP）中位数(月)[95%CI]5.2[4.3-6.8]3.7[3.1-4.8]P值[Log-rankTest]p=0.0008*危险比(试验/对照)[95%CI]1.704[1.244,2.335]38DCFn=111(%)CFn=112(%)事件83(75)98(88)生存期,中位数(月)[95%CI]10.2[8.5-12.3]8.5[6.6-9.5]P值[Log-rankTest]p=0.0064危险比(试验/对照)[95%CI]1.505[1.119,2.025]总生存期V325研究III期中期分析39血液学毒性V325研究III期中期分析DCF(%)CF(%)可评价的患者111112可评价的周期(未使用G-CSF)528400使用G-CSF的周期6620¾度中性粒细胞减少的患者93(84)66(60)中性粒细胞减少性发热的患者*18(16)7(6)中性粒细胞减少性感染的患者**15(14)8(7)*2度的发热并发4度中性粒细胞减少(无感染)**2度的相关性感染并发¾度中性粒细胞减少40毒性死亡率V325研究III期中期分析研究者确定DCF3.6%CF4.5%指导委员会确定DCF6.3%CF6.3%41结论V325研究III期中期分析DCF引起的骨髓毒性是可预见并且是可处理的DCF方案突出的胃肠道毒性反应是:口炎(23%)和腹泻(20%)DCF方案表现出统计学意义上的明显优势疾病进展时间p=0.0008总缓解率p=0.012DCF方案的中位生存期是10.2个月，CF方案为8.5个月(p=0.0064)DCF目前应当作为一线治疗方案用于晚期胃癌的患者42Taxv325最新结果ASCO200543p=0.0004H