胰岛素新剂型的研究与发展V3

学号：2011215025药学院本科毕业论文（供校外企事业单位实习学生使用）胰岛素新剂型的研究与发展专业：药物制剂学生：鹿志宣实习单位：××××二O一五年五月摘要摘要随着社会的不断发展与进步，人们生活的节奏和环境也发生着翻天覆地的变化，快节奏的生活以及生态环境超负荷的承载对人的身体健康产生了潜移默化的影响，亚健康人群越来越多，随之糖尿病的发病率也在逐年提高，据统计2014年全国糖尿病患者超过一亿约1.4亿居世界首位，发病率高达11.6%，且发病人群呈年轻化。这些数据不得不引起我们对糖尿病治疗的关注，作为治疗糖尿病最直接有效的胰岛素成为患者们依靠的不二选择，但是好多剂型和用法仍然存在着局限性，世界各国制药行业对于胰岛素新剂型的研发也取得了一些进展，力求打破传统给药途径取得更好的疗效，为世界糖尿病患者带来福音。关键词：糖尿病，胰岛素，新剂型，给药方式ABSTRACTABSTRACTWithsocialofconstantlydevelopmentandprogress,peoplelifeofrhythmandenvironmentalsooccurredwithshakingofchanges,fastrhythmoflifeandecologicalenvironmentoverloadofhostedonpeopleofbodyhealthproducedhassubtleofeffects,Asiahealthcrowdincreasinglymore,withofdiabetesofincidencealsoinyearlyimprove,accordingtostatistics2014nationaldiabetespatientsover100millionabout140millionhomeworldfirst,incidenceupto11.6%,andonsetcrowdisyounger.Thesedatahavetoattractourattentiontodiabetestreatment,asthemostdirectandeffectiveinsulintreatmentofdiabetespatientswhorelyonthechoice,butalotofpreparationandusagelimitationsstillexist,theworldpharmaceuticalindustryfornewformsofinsulin,someprogresshasbeenmadeinresearchanddevelopment,andstrivetobreakthetraditionalrouteofobtainingbetterresults,inordertobenefitpatientswithdiabetesintheworld.KeywordsDiabetesmellitus,Insulin,Newdosage,Methodofadministration目录目录摘要.............................................................2ABSTRACT......................................................3目录.............................................................41绪论...........................................................61.1引言......................................................61.2胰岛素作用................................................62胰岛素的研究...................................................72.1胰岛素研究的五个阶段......................................72.2发现胰岛素................................................72.3得到胰岛素................................................72.4了解及合成胰岛素..........................................73胰岛素剂型.....................................................93.1胰岛素药剂摄入方式........................................93.2基因合成的人胰岛素类似物..................................94胰岛素新剂型的研究............................................104.1肺部吸入剂及其功效.......................................104.2口服制剂及其功效.........................................104.3透皮制剂及其功效.........................................104.4植入剂及其功效...........................................115结论..........................................................125.1胰岛素新剂型的发展趋势...................................12目录参考文献........................................................136致谢..........................................................14绪论1绪论1.1引言全球面临着糖尿病的威胁，糖尿病患者逐年增多，糖尿病可有多种因素导致，其中主要是遗传导致的糖尿病、环境因素导致的糖尿病以及体内的胰岛素分泌系统出现病变从而体内胰岛素相对不足甚至绝对不足从而引起代谢性疾病糖尿病。主要的临床症状有：多尿、多饮、多食、消瘦（三多一少）糖尿病作为一种代谢性疾病，体内缺乏胰岛素，会产生其他并发症，主要包括视网膜容易发生病变、卒中概率大幅提高、易得肾病、心血管病患者较多，且易死亡、易导致神经的病变等。糖尿病最为患者数额大，危害性高的疾病之一，糖尿病的治疗刻不容缓，从糖尿病的病因分析，糖尿病的根源是胰岛素分泌不足造成的。因而，胰岛素的研究成为糖尿病治疗的最重要课题。1.2胰岛素作用糖尿病类型/年份1995200020101型糖尿病3.5万人4.4万人5.5万人2型糖尿病115万人147万人215万人合计118万人151万人221万人随着生活条件的改善，生活节奏的加快，糖尿病患者人数逐年递增，且增速很快，糖尿病的存在已有上千年，但在治疗水平并不发达的很长一段时期，并未找到有效的治疗方法，直到近百年，才从糖尿病的病因出发，在糖尿病病因及治疗方式三有了实质性的进展。糖尿病本质上是胰岛素分泌造成的，所以治疗糖尿病就是增加体内的胰岛素，这一发现对糖尿病的治疗有着里程碑的意义，胰岛素的提取与合成技术更是改变了糖尿病患者的命运，对于糖尿病的治疗有着巨大的推动作用。胰岛素的研究2胰岛素的研究2.1胰岛素研究的五个阶段胰岛素的研究与发展大概分为发现胰岛素、得到胰岛素、了解胰岛素、合成胰岛素和改造胰岛素五个阶段。胰岛素的研究与发展所取得的每一个进步都是众多研究者心血的结晶，研究奖项一定程度上能够反映这一领域在科研突破上的成果，以及科研成果对人类进步的价值体现，在胰岛素的发展史上涌现了众多的诺贝尔奖获得者。1923年F.G.Banting医学奖J.J.R.Macleod生理学奖1958年FrederickSanger化学奖1977年RosalynYalow生理学或医学奖2.2发现胰岛素胰岛素的发现可分为以下几个进程，1788年英国学者证明了胰腺受损可导致糖尿病，从而揭开糖尿病的病因。1869年德国发现胰腺内具有分泌功能的细胞团，再一次证明了胰腺的病变是导致糖尿病的主要因素；随后德国另外的糖尿病专家证实了胰腺细胞团的作用，即产生降血糖物质用于分解血糖，同时胰腺细胞团被命名为胰岛，期分泌的用于降血糖的物质被称为胰岛素。2.3得到胰岛素F.G.Banting及其他三位科学家从狗的胰脏中提取了胰岛素并用于临床，为纪念他们为糖尿病治疗做出的卓越贡献，将班丁(Banting)医生的生日（11月14日）定位世界糖尿病日。1926年JohnJ.Abel得到了结晶胰岛素1935年ScottandFiacher提取高纯度结晶胰岛素；HansChristanHagedorn,etal分别于1936年和1946年合成鱼精蛋白锌胰岛素（PA1）和中效胰岛素制剂（NPH），并在丹麦创立了糖尿病治疗中心。随后众多研究学者又获得了锌胰岛素、中性可溶性胰岛素、预混胰岛素、单峰胰岛素以及纯度高达99%的单组峰胰岛素；2.4了解及合成胰岛素1955年到1981年，人类在了解胰岛素内部结构及合成胰岛素上取得了重大成果。期间，英国科学家对牛体胰岛素进行研究，阐明了其氨基酸的排列顺序；中国科学家王应睐等人首次人工合成了胰岛素，极度夸大了胰岛素的来源途径，随后又发现了胰岛素原，并且确定了胰岛素氨基酸排列的三维空间结构，确认了胰岛素受体。随后，对胰岛素质粒的分子序列进行了阐述，并可以用DNA技术生物合成人体适用的胰岛素，基因重组计划开始后，也在1981年就开始研究可以通过基因手段重组人体胰岛素系列制剂；2.5改造胰岛素胰岛素有其固有的空间结构，胰岛素的蛋白质空间结构对维护其生物活性有很重要的胰岛素的研究意义，人工合成的胰岛素制剂会受到这种空间结构的影响，所以在皮下注射后需要一定的解离时间才能发挥药效，所以糖尿病患者注射胰岛素需要提前20到30分钟。糖尿病患者需要更加接近人体自行分泌的胰岛素，需要使用更为方便的胰岛素制剂；近期，利用基因重组技术，正在修饰胰岛素的氨基酸组合；胰岛素剂型3胰岛素剂型3.1胰岛素药剂摄入方式众所周知，由于胰岛素自身的生理特性，口服胰岛素无法避免强烈的肝脏首过效应以及胃肠道酶的破坏，所以只有采取注射剂型才能有效发挥降糖的疗效。但是使用普通的注射剂也存在诸多弊端，目前临床上常规的给药途径人人是皮下注射，这种给药方式虽然见效快，但药效的维持时间仅有4-6小时，因此使用这种给药方式的糖尿病重症患者每天就需要多次频繁的使用皮下注射的方式摄入胰岛素，糖尿病作为慢性疾病，需要长时间不间断的摄入胰岛素，久而久之病人全身布满针眼，并且，使用注射的方式摄入胰岛素在日常生活中多有不便，一定程度上也会影响与他人的接触和正常生活，并且带来一定程度上的痛苦。；因此目前市场上出现了一些中效和长效的胰岛素注射制剂，但这只能减少注射频率，并未从跟不上解决注射剂所带来的问题。对于患者而言，注射是非常不方便的，切长期使用胰岛素注射剂还会以引起许多副作用，如：胰岛素浮肿、皮下脂肪萎缩、低血糖反应、肥大性脂肪以及营养不良等等现象。从糖尿病患者的切身续修出发，研制使用便捷、药效长久且无不良反应的胰岛素新剂型，将成为目前胰岛素制剂研究者的新课题。虽然因为胰岛素的吸收和见效因素，目前糖尿病患者主要采用注射的方式摄入胰岛素，但是胰岛素的制剂却是多种多样的，除了采用注射方式的胰岛素制剂，也有非注射方式的胰岛素制剂，只是尚未大规模投入使用。非注射型胰岛素制剂未能广泛推广的主要因素是胰岛素容易被胃和肠道中的霉进行反应，具体为发生水解，失去活性，和肝脏的首过效应，从