您好,欢迎访问三七文档
1第一章:有机合成设计概论“有机合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的各种方法进行评价和比较,从而确定一条最经济有效的合成路线;合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的逻辑学范畴,它包括了对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式,以及对研究中意外出现的结果所作的创造性思维方式。“有机合成设计”实际上就是有机合成的方法论。一、有机合成设计三种策略:1、利用新反应的策略关键是如何将新反应组织到一个合成路线的关键步骤中去Sharpless-AE反应:不对称环氧化反应R1R2R3OHD-(-)-tartrateOOL-(+)-tartrateMe3COOH,Ti(OPri)4CH2Cl2,-20oC70%-90%OR1R2R3OH90%eeC10H21OH(-)-DETC10H21OHOHHC10H21OHH(+)-DisparlureTi(OPr-i)4t-BuOOH取代咪唑烷作为四氢叶酸的模拟物转移单碳结构:NHNH2NNHRTsMe+CH3CNNHNHHR22、由原料而定的策略:关键是如何充分利用原料的结构特征及反应特性葡萄糖用于白三烯A4的合成:OHOOHOHHOOHOOOHCHOPhOOOHPhCOOHOOOMsPhCOOCH3HClK2CO3[O]HOOHHCOOCH3以L-谷氨酸合成(+)or(-)-ButylnonoctaeHOOCCOOHNH2OOOHOCO2Bu-tHOHH(+)-butylnonoctateOCO2Bu-tHOHH(-)-butylnonoctate3、特定目标分子的合成策略:有机合成设计最常遇到的情况,以上两种情况最终都会归结到一个特定目标分子的合成有机合成的目标分子包括天然的与非天然的有机化合物。3二、有机合成设计的三个步骤:1、对目标分子的结构特征和已知的理化性质进行收集和观察,由此可以简化合成或避免不必要的弯路角鲨烯:30个碳,具有中心对称性,可以从中间向两边对称合成CHOCHOLi+2OHHO1)CH3C(OEt)32)LiAlH43)CrO3.2PyCHOOHC同上CHOCHOPPh3前列腺素E2分子中-羟基酮体系不稳定,因此在合成时应把这一结构单元的形成放在最后几步:OHOCOOHOH2、在对目标分子考察的基础上,采用反合成分析的方法,倒推出合成目标分子的各种路线和各种易得起始原料。即“反合成分析”(retrosynthesis或antisynthesis)、从合成方向上进行检查,也就是对合成树的剪裁、取舍下面颠茄酮合成的例子能很好说明有机合成设计的重要性:Willstatter,1896,21steps,0.75%yield:4ONH2OHNOHNH2NaEtOHCH3IAgOHBr2(CH3)2NHN(CH3)2CH3IAgOHBr2QuinolineHBr(CH3)2NH(CH3)2NNaEtOH(CH3)2NBr2(CH3)2NBrBrheatBrNMe2BrNMe2NaOHCl-Cl130℃NMeNMeBrHBrNMeORobinson,1947,3steps,90%yield:CHOCHO+NCH3HH+COH2CCO2-H2CCO2-pH=5MannichCO2-OCO2-NMeH+CO2HOCO2HNMeheatONMe5第二章目标分子的考察1、目标分子的结构特征2、目标分子的化学反应性质3、类似化合物的合成借鉴4、目标分子的生源合成途径一、目标分子的结构特征:1、对称性:可简化目标分子的合成难度对称二部分的会聚合成从中心出发的双向合成a.OHMgBr2+CH3COOC2H5b.(+)-ancepsenolideOOOOOOOH4OOHO1)MsCl2)DBULDA4MeOOOMeOCHOTBSOOHCOTBSNiCl2-ZnpowderMeOO+II4+OMeO6c.(+)-onocerinHOHHHHOHROHHHHOROOAcOOHHCOOHKolbeelectrolysisd.(-)-cylindrocyclophaneA:C2对称轴P(OMe)2CHOOMeMeOn-BuCOOMeONaH,benzeneHorner-Wadsworth-EmmonsOMeMeOn-BuCOOMeCOOMeMeOOMenBuHOnBuOHHOOHnBuOHHO2、潜在对称性:有些分子本身并无对称性,但经过反合成转化后可得到一个对称的分子,即具有潜在对称性,同样可以大大简化合成的难度:a.地衣酸(usnicacid)OOHOH3COHH3COOHOOHOHHOCH3OOHOHHOCH3OHOHHOCH3COOEtEtOOCEtOOCCOOEtO+OOEtOClCH37b.月桔烯碱NCHORNTsOHNHNHHNCF3COOHsilicagelNHHNNHHNHNHHNH3、目标分子的化学反应性质:a.目标分子的稳定性:做反合成分析时,应将分子中不稳定的部分尽量提前考虑,这样在合成时不稳定的部分在反应的最后阶段引入,避免不必要的负反应或增加保护基。OHOCOOHOHPGI2分子内的烯醇醚部分不稳定8青蒿素分子中的过氧键不能耐受还原等反应条件,在合成时也应避免过早引入这一基团:OOHOHOOb.目标分子的降解物能否再合成回目标分子Woodward奎宁的合成:NNCH3OHOquininedegradationNCH3OOquinotoxineNNCH3OONquinineAl-NaOEtEtOHNicolaou紫杉醇的合成:OOHOAcOOBzOHHOHOOOAcOOBzOHHOAcOOTES1)TESCl2)Ac2OOOAcOOBzOHAcOOTES1)CS2,MeINaH2)Bu3SnHAIBNOOAcOOOAcOOTESO1)K2CO3CH3OH2)CDITBAFOOAcOOOAcOOOHTaxol反合成关键中间体94、类似化合物合成经验的借鉴:柔红霉素配基柔红酮(daunomycinone)最后一步的合成:OOOHOHOCH3OOH1)Br22)SiO2OOOHOHOCH3OOHOH由此合成了阿克拉霉素的配基aklavinone:OOOHOOHOHH3COOC1)Br22)SiO2OOOHOOHOHH3COOCOH5、目标分子生物合成途径的借鉴:Stork和Eschenmoser1955年提出了如下假说:角鲨烯酶角鲨烯HO羊毛甾醇据此,Johnson等用非酶催化的方法合成了各种甾体化合物10植物黄花蒿中除青蒿素外,还发现了青蒿酸,因此认为青蒿酸是青蒿素生物合成的前体,并据此设计了以青蒿酸为中间体的合成路线,并获得了成功:HOOCOHCCH3OOCOCH3OOCOCH3OOOHOHOO11第三章:反合成分析一、概念及术语:二、官能团的分拆三、官能团转化(transformation)四、多键分拆五、重排法六、碳环的合成七、反合成分析的一般规律八、天然产物反合成分析实例Retrosynthetic(orantisynthetic)analysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprocessorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.---------E.J.Corey反合成分析(antithesis):由靶分子出发,用逆向切断、连接、重排和官能团互换、添加、除去等方法,将其变换成若干中间产物或原料,然后重复上述分析,直到中间体变换成所有廉价易得的合成子等价试剂为止。一、概念及术语:1、合成子(synthon):组成目标分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。根据形成碳-碳键的需要,合成子可以是离子形式,也可以是自由基或周环反应所需的中性分子。A-+B+A-BC6H5CCHCOCH3CH2CH2COCH3OOOC6H5CCHCOCH3OOCH2CH2COCH3O+12OOHOOHCO2EtCO2EtCO2MeCO2Me+CO2MeCO2Mea-合成子及d-合成子:接受电子的离子合成子称为a-合成子(acceptor);给出电子的合成子称为d-合成子(donor)。为了表示合成子中心碳原子和已存在的官能团之间的相对位置,在“a”或“d”的右上角标上不同的数字。a0及d0表示杂原子本身作为合成子CCCCX01234不同类型合成子及其等价试剂合成子类型例子等价试剂官能团d0CH3S-CH3SHSHd1-CNKCNCNd2-H2C-CHOCH3CHOCHOd3-CCCH2-NH2LiCCCH2NH2NH2a0+PMe2Me2PClPMe2a1Me2C+-OHMe2C=OC=Oa2+CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CHCO2RH2C=CH-CO2RCO2R2、逆向切断、逆向连接和逆向重排:这三种方法是反合成分析中变换靶分子骨架的常用方法。逆向切断(antitheticaldisconnection):用切断化学键的方法把靶分子骨架剖析成不同性质的合成子;逆向连接(antitheticalconnection):将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来;逆向重排(antitheticalrearrangement):将靶分子骨架拆开和重新组装。13OOHOOH(d)(a)O+CH3CHOLiN(Pr-i)2CHOCHOO3,Me2S,CH2Cl2NHONOHretro-BeckmanntransformH2SO4,heat3、逆向官能团互换:antitheticalfunctionalgroupinterconversion,FGI逆向官能团添加:antitheticalfunctionalgroupaddition,FGA逆向官能团除去:antitheticalfunctionalgroupremoval,FGR在不改变靶分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或所处位置的方法OOHHCrO3/H2SO4HgCl2/aq.H2SO4FGIOOCOOHOH+,heatH2/Pd-CFGA14OOHO1.LDA(THF)2.O23.I-/H2OFGR在合成设计中应用上述变换的主要目的:(1)、将靶分子变换成在合成上比母体化合物更容易制备的前体化合物;(2)、为了做逆向切断、连接、重排等变换,必须将靶分子上原来不合适的官能团变换成所需要的形式,或暂时添加某些必要的官能团;(3)添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基,以提高化学、区域和立体选择性。4、极性反转(umpolung)通过杂原子的交换、引入或添加另一基团,将某一合成子的正常急性转化成为其电性相反的合成子(如a1d1),或将电荷从原来的中心碳原子迁移到另一个碳原子上,这些过程均称为“极性反转”。极性反转的主要方法有:交换杂原子、引入杂原子、添加杂原子(1)添加杂原子:CBrH1)Ph3P2)-HBrCPPh3CXMgCMgXCOHHSHS1)2)NaHCSSadadad(2)、引入杂原子:15RCO3HddOaaHOBr2BrOda(3)、对醛基加成:a1d2OArHCN-OHArCNa1d3ORH1)CCH2)[O]3)H+ORCC二、官能团的分拆(disconnection)1、醇:ROHRXR'CHOR'CO2HROCOR'alkeneROR'2、-羟基化合物和
本文标题:有机合成设计-1
链接地址:https://www.777doc.com/doc-3944339 .html