第四章-工艺优化

LOGO化学制药工艺学药学院李琼Email:[e-mail]实验一已知某反应A+B→A-B，加碱会加速其反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品水解。某厂以前加碱1％，反应4小时。现根据经验确定碱量变化范围应该在1％～4.4％。为了取得最好实验结果，对该实验进行优化设计，得到最佳加碱量。某制药厂在试制新药过程中，为了提高原料药的收率，需要考察三个因素，通过调研文献，每个因素均有三个水平。如下：因素A(温度)：A1=80℃,A2=85℃,A3=90℃,因素B(加碱量)：B1=35kg,B2=48kg,B3=55kg；因素C(催化剂种类)：C1=甲,B2=乙,B3=丙，为了取得最高收率，对实验进行优化设计，得到最佳合成工艺条件。实验二第四章化学制药工艺的优化试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。第四章化学制药工艺的优化试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。除试验实施时的数据必须准确、重复性好外，试验设计和对结果的分析尤为重要。如果试验设计的好，对试验结果分析得法，就能将试验次数减少到最低限度，缩短试验周期，使生产周期达到优质、高产、低消耗、高效益的目的。本节将介绍几种常用的试验设计方法。第四章化学制药工艺的优化一、单因素试验设计方法如果试验结果仅与某个因素有关，或固定其它因素，只研究一个因素，这些试验可用单因素试验设计方法。若用x表示影响因素，f(x)即为目标函数，它是试验结果与因素之间的数学表达式。如果目标函数只有一个变量，则目标函数是一元函数，单因素试验的目标函数就是一元函数。第四章化学制药工艺的优化如果目标函数在某一区间（a,b)只有一个极点，叫单峰函数，单峰函数的一种特殊函数叫单调函数，它没有极点，随x增大而递增或递减。f(x)abxf(x)abx第四章化学制药工艺的优化（一）二分法主要用于目标函数为单调函数。二分法总是在试验范围的中点取值做试验，然后比较结果，决定下次试验点。试验时先考察范围，然后在考察范围的中间安排试验，若试验的结果满意，则停止试验。如果结果不好，可去掉中点以下的一半试验范围(或去掉中点以上的一半试验范围),在余下的范围内继续取中点试验，直到结果满意为止。第四章化学制药工艺的优化例1：已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品水解。某厂以前加碱1％，反应4小时。现根据经验确定碱量变化范围在1％～4.4％，得下面试验结果，试验号试验点（a+b)/2试验结果下次试验范围（a,b)％1232.281.852.7水解，碱多了结果良好，可加大碱量结果仍良好1～2.71.85～2.7停止第四章化学制药工艺的优化（二）黄金分割法主要用于目标函数为单峰函数。仅知道在试验范围内有一个最佳点，再大些或再小些试验结果都不好，目标函数为单峰函数，一般用黄金分割法，也称为0.618法。本法是在试验范围（a,b)内，将第一个试验点x1设在0.618位置上，而第二个试验点x2是x1的对称点。第四章化学制药工艺的优化X1＝a+0.618(b-a)X2=a+b-X1abX2X1然后比较两次试验结果，用f(x1)、f(x2)表示。若f(x1)比f(x2)好，则最好的试验点在(x2,b)之间，因而划掉(a,x2)，第三次试验安排在x1的对称点上。X3=x2+b-X1bX2X1X3第四章化学制药工艺的优化若f(x1)不如f(x2)好，则最好的试验点在(a,x1)之间，因而划掉(x1,b)，第三次试验安排在x2的对称点上。X1X2X3aX3=a+X1-x2如此反复，直到结果满意为止。第四章化学制药工艺的优化例2：游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香浓度仅含6.2％，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100㎏，温度102～106℃，加水100㎏，考察范围9～13㎏，试验结果如下：第四章化学制药工艺的优化下次试验范围/㎏试验号1234加碱量（㎏）熬制时间/h游离松香/%9＋0.618×（13－9)=11.5620.19＋13－11.5=10.5618.810.5~1310.5＋13－11.5=126皂化10.5~1210.5＋12－11.5=11619.0停止第四章化学制药工艺的优化二、多因素试验设计方法在实际工作中，常常遇到得问题是多种因素对试验结果都有影响，往往难以分清主次，这时多采用多因素试验设计方法。第四章化学制药工艺的优化二、多因素试验设计方法（1）固定其中一个因素在适当的位置，或者放在0.618处，对另外一个因素使用单因素优选法，找出好点（2）固定该因素于好点，反过来对前一个因素使用单因素优选法，选出更好点，如此反复直至找到最佳点。1.等高线法（坐标轮换法）第四章化学制药工艺的优化1.等高线法（坐标轮换法）（1）固定温度于0.618处（2）优选出用量的最佳点A（3）固定用量于点A（4）优选温度最佳点B（5）固定温度于点B（6）再次优选用量最佳点C…………因素1因素22000℃1618℃1000℃1000g2000gABCD例如：有两个因素一个是用量，其范围（1000，2000），另一个是温度，其范围（1000℃，2000℃）。第四章化学制药工艺的优化1.等高线法（坐标轮换法）例3：阿托品是一种抗胆碱药。为了提高产量，降低成本，利用优选法选择合适的酯化工艺条件：根据分析，主要因素为温度于时间，定出其试验范围：温度：55℃－75℃时间：30－210分钟第四章化学制药工艺的优化（1）参照生产条件，先固定温度为55℃，用单因素法优选时间，得最优时间为150分钟，其收率为41.6％。（2）固定时间为150分钟，用单因素法优选温度，得最优温度为67℃，其收率为51.5％。（3）固定温度为67℃，用单因素法优选时间，得最优时间为80分钟，其收率为56.9％。（4）再固定时间为80分钟，又对温度进行优选，结果还是67℃。此时试验结束，可以认为最优条件为：温度：67℃；时间：80分钟。采用此工艺生产，平均收率提高了15％。第四章化学制药工艺的优化2.正交试验设计法在实际研究中，常常遇到得问题是多种因素（3种以上）对试验结果都有影响，往往难以分清主次，这里主要介绍正交试验设计方法。该方法是在20世纪50年代推广使用的，它是在全面试验中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选出的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。第四章化学制药工艺的优化“均匀分散”是指试验点均匀的分散在试验范围内，每个试验有充分的代表性。“整齐可比”是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。正交设计不适用于因素考虑范围宽，需安排水平数多的情况，而主要用于影响因素较多，水平数安排较小的情况。正交设计就是利用正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。第四章化学制药工艺的优化例5:为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关的因素进行条件试验，反应温度（A），反应时间（B），用碱量（C），并确定了它们的试验范围：A：80-90℃B：90-150minC：5-7%试验目的是搞清楚因素A、B、C对转化率的影响，哪些是主要因素，哪些是次要因素，从而确定最优生产条件，即温度、时间及用碱量各为多少才能使转化率提高。试制定试验方案。第四章化学制药工艺的优化（一）指标、因素和水平试验需要考虑的结果称为试验指标（简称指标）可以直接用数量表示的叫定量指标；不能用数量表示的叫定性指标。定性指标可以按评定结果打分或者评出等级，可以用数量表示，称为定性指标的定量化第四章化学制药工艺的优化（一）指标、因素和水平试验中要考虑的对试验指标可能有影响的变量简称为因素，用大写字母A、B、C…表示每个因素可能出的状态称为因素的水平（简称水平）第四章化学制药工艺的优化A：A1＝80℃、A2＝85℃、A3＝90℃B：B1＝90min、B2＝120min、B3＝150minC：C1＝5%、C2＝6%、C3＝7%这里，对因素A、B、C在试验范围内分别选取三个水平第四章化学制药工艺的优化（1）全面实验法：A1B1C1A2B1C1A3B1C1A1B1C2A2B1C2A3B1C2A1B1C3A2B1C3A3B1C3A1B2C1A2B2C1A3B2C1A1B2C2A2B2C2A3B2C2A1B2C3A2B2C3A3B2C3A1B3C1A2B3C1A3B3C1A1B3C2A2B3C2A3B3C2A1B3C3A2B3C3A3B3C3A1A2A3B3B2B1C1C2C3第四章化学制药工艺的优化全面试验法的优缺点：优点：对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚缺点：(1)试验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多时，试验无法完成。(2)不做重复试验无法估计误差。(3)无法区分因素的主次。例如选六个因素，每个因素选五个水平时，全面试验的数目是56＝15625次。第四章化学制药工艺的优化（2）简单比较法变化一个因素而固定其它因素，如首先固定B、C于B1、C1，使A变化之，则：A1B1C1A2A3(好结果)如果得出结果A3最好，则固定A于A3，C还是C1，使B变化，则：B1A3C1B2(好结果)B3第四章化学制药工艺的优化（2）简单比较法得出结果B2最好，则固定B于B2，A于A3，使C变化，试验结果以C2最好。于是得出最佳工艺条件为A3B2C2。C1A3B2C2(好结果)C3第四章化学制药工艺的优化A1A2A3B3B2B1C1C2C3简单比较法的试验点简单比较法的优缺点：优点：试验次数少缺点：（1）试验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局部区域，不能全面地反映因素的全面情况。（2）无法分清因素的主次。（3）无法确定最佳分析条件的精度。第四章化学制药工艺的优化正交试验的提出：考虑兼顾全面试验法和简单比较法的优点，利用根据数学原理制作好的规格化表－－正交表来设计试验不失为一种上策。用正交表来安排试验及分析试验结果，这种方法叫做正交试验法。事实上，正交最优化方法的优点不仅表现在试验的设计上，更表现在对试验结果的处理上。第四章化学制药工艺的优化正交试验法优点：（1）试验点代表性强，试验次数少。（2）不需做重复试验，就可以估计试验误差。（3）可以分清因素的主次。（4）可以使用数理统计的方法处理试验结果，提出展望好条件。正交试验（表）法的特点：（1）均衡分散性－－代表性。（2）整齐可比性－－可以用数理统计方法对试验结果进行处理。第四章化学制药工艺的优化用正交表安排试验时，对于例1－1：A1A2A3B3B2B1C1C2C3123654789用正交试验法安排试验只需要9次试验第四章化学制药工艺的优化正交表是正交试验工作者在长期工作中总结出来的一种数据表格。正交表用Ln(tq)表示，其中L代表正交设计，t表示水平数，q表示因子，n表示试验次数。（二）正交表第四章化学制药工艺的优化L8(27)正交表的代号正交表的横行数字码数（因素的水平数）正交表的纵列数（最多允许安排因素的个数）第四章化学制药工艺的优化二水平：L4(23)、L8(27)、L12(211)、L16(215)；三水平：L9(34)、L18(37)、L27(313)；四水平：L16(45)、L32(49)；五水平：L25(56)、L50(511)L9(34)和L8(27)。（二）正交表第四章化学制药工艺的优化正交表的类别1、等水平正交表各列水平数相同的正交表称为等水平正交表。如L4(23)、L8(27)、L12(211)等各列中的水平为2，称为2水平正交表；L9(34)、L27(313)等各列水平为3，称为3水平正交表。2、混合水平正交表各列水平数不完全相同的正交表称为混合水平正交表。如L8(4×24)表中有一列的水平数为4，有4列水平数为2。也就是说该表可以安排一个4水平因素和4个2水平因素。再如L16(44×23)，L16(4×212)等都混合水平正交表。第四章化学制药工艺的优化L9(34)正交表试