2-蔡三军教授 林奇综合征 复旦 pptx

复旦大学肿瘤医院蔡三军2016-4Lynch综合征复旦大学附属肿瘤医院工作介绍PART1Lynch综合征结直肠癌散发性家族性息肉性腺瘤性息肉病综合征错构瘤息肉病综合征非息肉性家族性结直肠癌Lynch综合征/HNPCC结直肠癌分类Lynch综合征1895年1913年1966年1980年代病理学家AldredWarthin发现他的女裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统癌症或结直肠癌Warthog发表对该家族的研究报告，称之为G家族Lynch等报道了两个类似的家族，此类家族癌症聚集的表现被称为“癌症家族综合征”.1980年代正式命名HNPCC，以强调其遗传性和有别于大肠家族性腺瘤病1984年由于Lynch等人的突出贡献，HNPCC又被称为林奇（Lynch）综合征阿姆斯特丹标准IIAmsterdamcriteriaII,ACII•家族中至少有3例经病理证实的Lynch综合征相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌）•其中1例必须是另外2例的直系亲属•必须累及连续的两代人•至少有1例患者发病早于50岁•除外家族性腺瘤病日本标准Japanesecriteria，JC1个家族中其子代有3例或3例以上结直肠癌患者1个家族中其子代有2例患结直肠癌病伴有一下任何情况之一者：•癌发病年龄＜50岁•右侧结肠癌•有同时或异时多原发结直肠癌•有其他器官癌可归纳为“3-2-1”：3个成员2代人连续1例小于50岁诊断标准-国际修订的Bethesda指导纲要，rBG•结直肠癌诊断时年龄小于50岁•同时或异时性结直肠癌或HNPCC相关肿瘤，任何年龄•组织学检测MSI-H，年龄小于60岁•一位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，其中一例诊断时年龄小于50岁•两位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，任何年龄2015年ASCO推荐所有诊断时年龄小于等于70岁的结直肠癌患者，进行错配修复功能筛查筛检标准中国人HNPCC筛检标准——中国抗癌协会结直肠癌专业委员会（2003年）•家系中至少2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系•并且符合以下一条•至少1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）•至少1例结直肠癌发病早于50岁•家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）复旦标准•阿姆斯特丹标准II•其中肠外肿瘤包含胃癌及肝癌中国标准基因诊断Lynch综合征相关的主要MMR基因：•MLH1定位于3p21•MSH2定位于2p16•MSH6定位于2p16•PMS2定位于7p22其他相关的MMR还有•EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等检测MMR功能•微卫星不稳定•免疫组织化学表观遗传基因测序19871993199419972002200720092014发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学首次发现MLH1表现突变EPCAM缺失能引起MSH2表观突变MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准发现MLH1表观突变的遗传性标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术国外基因研究发展MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加作者时间（国家）标准测序MMR功能例数Barnetsonetal,2006(英国)诊断年龄小于55岁，DNA突变MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrowetal,2010(英国）基因突变携带者MLH1,MSH2,MSH6半定量IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)78Niessenetal,2006(荷兰）诊断年龄小于50岁或HNPCC肿瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southeyetal,2005(澳大利亚)AC/MSI-H/IHC异常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)105IHC+MSI105Kastrinosetal,2013(美国)来自CCFR的患者数据MLH1,MSH2,MSH6MSI1387IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)1584国外代表性研究对比国内研究国外研究：病例数较多检测开展：IHC结合MSI的开展IHC开展MSH6,PMS2检测较早半定量IHC在检测MMRP中的应用测序普遍包含MLH1及MSH2突变检测，PMS2及MSH6突变检测开展较少，其它基因更是未见报道PART2研究介绍复旦大学附属肿瘤医院临床研究[1]陈瑞武,莫善兢,蔡宏,等.遗传性非息肉病性大肠癌（附10个家族报告）[J].中华消化杂志,1996(06):19-21.[2]莫善兢.遗传性非息肉病性大肠癌[J].腹部外科,1996(02):50-52.[3]许示心,莫善兢,蔡宏.遗传性非息肉病结直肠癌——附3个家族报道[J].中国癌症杂志,1998(01):61-63.[4]徐烨,蔡三军,莫善兢,等.遗传性非腺瘤病性结直肠癌——22个家族的报告:2000全国肿瘤学术大会,中国北京,2000[C].[5]徐烨.遗传性非息肉病性结直肠癌的临床特征与诊断原则[J].2002(06):479.[6]蔡三军,蔡崎,孙孟红,等.遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析[J].中华消化杂志,2004(02):26-29.[7]徐烨,邓伟,蔡三军,等.遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤累计危险度分析[J].肿瘤研究与临床,2005(05):15-18.[8]颜士岩,周晓燕,蔡三军,等.遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析[J].中华消化杂志,2007(12):813-816.[9]蔡宏,董锐增,吴江宏,等.多原发结直肠癌168例临床分析[J].中华外科杂志,2008,46(5):370-374.[10]李建胜,俞美萍,莫善兢.遗传性非息肉病性大肠癌18个家系64例分析[J].中国中西医结合外科杂志,2010(06):619-623.临床研究研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果陈瑞武等,19961037例共51处CRC44.810/37（20.2%）20.2％有多原发大肠癌莫善兢,19963HNPCC在全部大肠癌病人中本病约占５％。许示心莫善兢,等，199839例Lynch共15处CRC2例合并内膜癌385/9(55.6%)发病年龄轻；近侧结肠癌多见；同时或异时大肠癌比例高AmsterdamcriteriaI:ACI;AmsterdamcriteriaI:ACII;Japanesecriteria：JC;Bethesdaguideline:BG;revisedBethesdaguideline：rBG临床研究研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果徐烨蔡三军等，2002AC:22101例20例肠外肿瘤45.724/101(23.8%)20名患者发生肠外肿瘤20名患者发生肠外肿瘤,以胃癌居多蔡三军等，2004共58AC:24JC:15BG:19AC：116JC：54AC:46.1JC:51.4HNPCC外生性生长较多；低分化癌比例高肠外肿瘤以胃癌、子宫内膜癌为常见。徐烨蔡三军等，2005AC:41213例47.7肠外肿瘤63例胃癌：25例内膜癌：11例累计危险度：大肠癌89.5%；胃癌24.5%,；子宫内膜癌29.6%；肝癌8.2%。肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌及肝癌的累计危险度较高临床研究研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果颜士岩蔡三军等,200724116例共120处42.5肠外肿瘤32例男性多于女性,右半结肠肿瘤多于左半结肠;肿瘤分化均较好,病理类型以管状腺癌多见,占45.8%(11/24);蔡宏等，2008168例多原发结直肠癌18明确HNPCC9例高度怀疑HNPCC多原发结直肠癌（MPCC）HNPCC占同期结直肠癌手术的4.6%明确HNPCC:18/168(10.7%)高度怀疑：9/168(5.4%)合并其他器官癌：14/168(8.3%)李建胜莫善兢等，20101864例共85处CRC41.8岁14/64(21.9%)发病年龄早,好发近侧结肠,易患多原发癌临床研究病理特征临床特征低分化腺瘤常见粘液腺癌比例升高多呈膨胀性生长周围伴淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集肿瘤发生早，平均发病在45岁左右好发于近端结肠同时或异时结直肠癌发生率升高肠外肿瘤：子宫内膜、胃、小肠等分子病理/遗传学研究[1].孙孟红等,遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征.中华医学杂志,2001(20):第55-56页.[2].蔡崎,典型遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理及分子遗传学分析.中国病理学杂志,2001.5(30).[3].Cai,Q.,etal.,Clinicopathologicalandmoleculargeneticanalysisof4typicalChineseHNPCCfamilies.WorldJGastroenterol,2001.7(6):p.805-10.[4].蔡崎等,中国人遗传性非腺瘤病性结直肠癌家系hMSH2和hMLH1基因突变分析.中华病理学杂志,2003(04):第23-28页.[5].蔡崎等,中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复缺陷表型分析.中华肿瘤杂志,2003(05):第8-12页.[6].Cai,S.J.,etal.,Clinicalcharacteristicsanddiagnosisofpatientswithhereditarynonpolyposiscolorectalcancer.WorldJGastroenterol,2003.9(2):p.284-7.[7].蔡三军等,遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析.中华消化杂志,2004(02):第26-29页.[8].王朝夫等.基于外周血hMLH1和hMSH2mRNA异常确立遗传性非息肉性结直肠癌家系的研究.in中华医学会病理学分会2005年学术年会.2005.中国湖北宜昌.分子病理/遗传学研究[9].Luo,D.C.,etal.,ClinicopathologicalandmoleculargeneticanalysisofHNPCCinChina.WorldJGastroenterol,2005.11(11):p.1673-9.[10].Wang,C.F.,etal.,DetectionofgermlinemutationsofhMLH1andhMSH2basedoncDNAsequencinginChina.WorldJGastroenterol,2005.11(42):p.6620-3[11].徐烨等,检测微卫星不稳在中国遗传性非息肉病性结直肠癌患者诊断中的应用.中国癌症杂志,2006(02):第128-131页.[12].王朝夫等,遗传性非息肉性结直肠癌家系的MLH1基因两个胚系新突变.中华病理学杂志,2006(02):第68-72页.[13].王朝夫等,MLH1、MSH2基因mRNA突变分析与遗传性非息肉性结直肠癌的基因诊断.中华医学遗传学杂志,2006(01):第32-36页.[14].颜士岩等,遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析.中华消化杂志,2007(12):第813-816页.[15].Yan,S.Y.,etal.,ThreenovelmissensegermlinemutationsindifferentexonsofMSH6geneinChinesehereditarynon-polyposiscolorectalcancerfamilies.WorldJGastroenterol,2007.13(37):p.5021-4.[16].Wang,C.F.,etal.,Twonovelgermlinemutat