2。周彩存-晚期非小细胞肺癌的精准治疗

周彩存•周彩存，医学博士，博士生导师，主任医师，教授；上海市领军人才，享受国务院特殊津贴现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任，医学院肿瘤研究所所长中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会主委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员，上海市医学会分子诊断专委会副主任委员，中国医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协会肿瘤分会副会长晚期非小细胞肺癌的精准治疗CaicunZhouShanghaiPulmonaryHospital,ShanghaiTongjiUniversity,P.R.China肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16％发病率和死亡率仍在上升肺癌对患者、家庭、国家都是一种灾难•生存期短•过度治疗•无效治疗患者家庭国家•失去家庭成员的巨大痛苦•高昂治疗费用的压力•治与不治的艰难选择•不断增加的高昂医疗负担高加索肺腺癌驱动基因图谱亚裔肺腺癌驱动基因图谱ShollLM,etal.JThoracOncol.2015;10(5):768-777SeoJS,GenomeRes.2012,22(11):2109-2119肺癌驱动基因谱明确，精准治疗条件最成熟KRAS25%无已知的肿瘤驱动基因36%EGFR23%ALK7.9%MEK10.3%ERBB22.7%BRAF2.6%PIK3CA0.8%NRAS0.7%MET0.7%肺腺癌（n=200）外显子跳跃精准治疗，路在何方？PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013•Targettherapy(1st,2nd,and3rdgeneration)•Newtargets•IncreaseofbiomarkertestingImmunotherapyＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ50%Mutationload200SquamousCarcinomaSmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋ChemoNon-squamousNSCLCAdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecellUSLungCancerMutationalConsortium(LCMC)•Collaborationof14USCancerCenters•Multiplexgenotypingof1007adenocarcinomas(fullgenotyping733)•CloselinktoclinicaltrialplatformKrisetal.,ASCO2011,#7506,Krisetal.,JAMA2014LCMC:BenefitinoverallsurvivalforpersonalizedtreatmentKrisetal.,ASCO2011,#7506,Krisetal.,JAMA2014IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代048121620240.00.20.40.60.81.0GefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)ProbabilityofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p0.0001PrimaryCoxanalysiswithcovariates;ITTpopulation;HR1impliesalowerriskofprogressionongefitinibTreatmentbysubgroupinteractiontest,p0.0001Moketal2009Timefromrandomisation(months)九项临床研究验证TKI是EGFR突变阳性患者一线治疗的最佳选择ROSsiA,etal.CancerTreatmentReviews2013;39:489-497.ZhouCC,etal.LancetOncol2011;12:735–42.WuYL,etal.AuunalofOnco2015.HanJY,etal.JClinOncol2012;30:1122-1128.研究分组N(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS易瑞沙卡铂/紫杉醇13212971.247.30.00019.56.30.0001First-SIGNAL易瑞沙顺铂/吉西他滨261684.637.50.0028.06.30.086WJOG3405易瑞沙顺铂/多西他赛868662.132.10.00019.66.60.001NEJ002易瑞沙卡铂/紫杉醇11411473.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨827283360.000113.14.60.0001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨11010762.733.60.000111.05.50.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药86875815NA9.75.20.0001CONVINEC凯美纳培美＋铂14814864.833.8ＮＡ9.77.20.001NCCN指南明确单药TKI是目前EGFR突变阳性患者标准治疗阿法替尼40mg/天*易瑞沙250mg/天病理学证实诊断为IIIB期或IV期肺腺癌之前未接受过化疗之前未接受过EGFR抑制剂肿瘤组织中有证实激活性EGFR突变（Del19和/或L858R）ECOGPS0–1(n=319)R主要研究终点无进展生存期(PFS)-独立评估治疗失败时间(TTF)总生存期(OS)次要研究终点客观缓解率(ORR)至客观缓解的时间客观缓解持续时间疾病控制持续时间肿瘤缩小健康相关生活质量评估（HRQoL)分层因素：突变类型（19/21);是否有脑转移•如果研究者认为有获益则允许进展后持续治疗•第4、8、随后每8周直至第64周、随后每12周评估疗效(RECIST)•入组：2011年12月-2013年8月•中位PFS随访时间：27.3个月ParkK,etal.2015ESMOAsia.*Del19和/或L858R(肿瘤组织)，local或central检测a根据处方信息，允许剂量调整为50,30,20mgLUX-Lung7研究：对于EGFR突变阳性患者的新一代EGFR-TKI探索以易瑞沙为基础对照进行LUX-Lung7:PFS(独立评估)ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)易瑞沙(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.01651.00.80.60.40.2003691215182124273033363942时间(月)PFSAZD9291用于经治T790M+的NSCLC：AURA2(II期研究)•主要终点：•评估AZD9291疗效（ORR）关键入组标准：•年龄≥18岁(日本≥20岁)•确认EGFRm+•至少有一个可重复评估病灶•PS：0/1•脏器功能可接受•允许有稳定脑转移不符合入组条件既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展或转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08独立中心评估疗效T790M阳性患者ORR，%（95%CI）71（64，77）中位DOR，月（95%CI）7.8（7.1，NC）（成熟度27%）中位PFS，月（95%CI）8.6（8.3，9.7）（成熟度38%）AURA17研究：AZD9291中国注册临床研究AZD929180mg每日一次(n=175)每6周进行RECIST1.1评估指导出现疾病进展基于最近一次治疗后进展的肿瘤标本经中心实验室检测出T790M突变阳性EGFRm+的局部晚期或转移性NSCLC患者，且T790M突变阳性中国患者(n=150)非中国患者(n=25)依据既往治疗分入两个队列设计：本研究预计入组225例患者，其中包括180例中国患者（占总入组人数80%）主要终点:ORR次要终点:PFS,OSConfidentialforAZD9291.InternalUseonly.Notforinternalorexternaldistribution期待2016WCLC结果！AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据令人期待注：数据录入截止时间：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏感突变的初治晚期NSCLC的随机III期临床研究(FLAURA)•局部晚期或转移性NSCLC•病理学证实为肺腺癌•既往未接受过治疗•肿瘤组织存在19DEL或21L858R突变或合并其他EGFR突变•WHOPS0-1按以下因素分层：亚洲/非亚洲19DEL/21L858RAZD929180mgqd吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd按照RECIST1.1标准每6周评估一次直到进展进展后病人可以随机分到AZD9291组1:1随机分组主要终点：PFS次要终点：•PFS(亚组分析)•ORR，缓解持续时间，DCR•研究者评估的缓解程度，OS•安全性和耐受性，药物代谢动力学•疾病相关症状和HRQoL主要排除标准：•既往接受过任何抗肿瘤治疗•既往接受过EGFR-TKI•手术后至第一次治疗时间间隔小于4周•间质性肺病•脊髓压迫和有症状的脑转移GFR检测由中心实验室评估检测方法：cobas检测PFS2：从随机入组到疾病二次进展RamalingamSS,etal.2015ASCOAbstract8102.2016年ASCO公布肺癌最新液态活检数据（II/II）组织、血浆、尿液中T790M阳性患者对CO-1686的应答率比较接近，在预测疗效上有着相同的功能。17PresentedbyDavidat2016ASCOSlide8PresentedByJacobChabonat2016ASCOAnnualMeetingPhaseIIItrialscomparingcrizotinibwithchemotherapyinbr/ALK+lungcancer(PROFILE1007and1014)PresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeetingALK阳性病人：ALK抑制剂LimitationsofcrizotinibPresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeetingJ-ALEX:StudyDesignPresentedByShirishGadgeelat2016ASCOAnnualMeetingPrimaryEndpoint:PFSbyIRF(ITTPopulation)PresentedByShirishGadgeelat2016ASCOAnnualMeetingEfficacyresultsforALK+patientsPresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeeting3rdGenerationALKi:Loratinib如何优化？•使用顺序：一代与新的TKI•群体的选择及其治疗策略优化Bim丰度其它基因的改变PrecisionMed