999SF急诊科(2006-3-27)

1999参附注射液急诊科应用研讨深圳市三九医药贸易有限公司2目录•企业介绍•处方资料•质量控制•药理作用•适用范围•临床研究3企业介绍1985年500万组建南方药厂1991年创建三九企业集团1998年直属国务院领导2000年三九医药上市2003年999品牌价值83.06亿，连续九年位居医药行业第一2005年999居中国最有价值品牌排行榜第18位；三九商标荣登“中国100最具价值驰名商标”排行榜药品行业首位。4参附注射液源于宋代严用和的《济生方》或《济生续方》，由参附汤经剂型改革研制而成。红参、黑附片两味中药组成。组方来源5处方资料〈药物组成〉红参、黑附片提取物〈有效成份〉主要含人参皂甙、水溶性生物碱〈药物含量〉人参皂甙≥0.5mg/ml、乌头碱≤0.1mg/ml，每ml注射液相当于生药：红参0.1g，附片0.2g。〈理化性质〉本品为淡黄色或淡黄棕色澄明液体，pH4.5～7.0。6处方资料〈功能主治〉回阳救逆，益气固脱。主要用于阳气暴脱的厥脱证（感染性、失血性、失液性休克等）；也可用于阳虚（或气虚）所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃痛、泄泻、痹证。〈禁忌症〉对本类药品有过敏或严重不良反应病史者禁用。〈规格〉10ml/支,50ml/支,100ml/支。〈有效期〉一年半7产品沿革1992年首批“全国中医院急诊室必备中成药”1995年卫生部国家中药保护品种，保护期至2009年2000年国家医保甲类药品目录2003年卫生部999中药注射液科研基金项目8红参源于吉林集安GAP种植基地附片源于四川江油GAP种植基地质量控制9质量控制min010203040506070mAU050100150200250300350上图为4批产品的指纹图谱，相似性非常好，表明批间质量稳定10毒理研究乌头碱C34H47NO11H2O苯甲酰基+次乌头碱乌头原碱催化剂部颁标准：乌头碱≤0.1mg/ml在最近一次由中国医学科学院主持的检测中，999参附注射液的乌头碱含量为1.8µg/mlH2O+催化剂CH3COOH雅安三九制药厂经过十余年研究，研制出一套有效的专利处理工艺，其化学原理如下：11附子减毒专利2000年参附注射液的生产工艺—附子减毒增效工艺被国家知识产权局授予发明专利，并荣获中国专利十五年“最佳项目”奖。12药理作用增强心肌收缩力稳定血压作用心律调节作用扩张冠状动脉减轻组织缺血/再灌注损伤改善微循环舒张呼吸道平滑肌13临床适应症各型休克（心源性休克，感染性休克，失血性休克，以及多系统脏器衰竭）治疗冠心病、心肌梗死、心肌炎急性发作伴心律失常或心功能不全等急性多发损伤（脑、胸、腹以及骨外创伤）尤其适用于上述患者罹免疫功能低下、身体虚弱者14050100150200250300350400用药前24h48hRVEF(%)PVRI(dyn·m-5·m-2)PVEDVI(ml·m-2)RVSWI×10-2(g·ml-1·m-2)RCWI(g·m-2)O2Ext×10-2临床显示:参附注射液所含人参皂甙和水溶性生物碱可显著改善感染性休克患者右心室功能，促进氧输送及利用率,从而改进感染性休克患者的预后。参附注射液对感染性休克的氧输送及右心室功能变化的作用第二军医大学附属长征医院上海第二医科大学附属仁济医院150%20%40%60%80%100%总有效率1h1-3h3h多巴胺组(n=64)参附组(n=64)结果显示,参附注射液使患者血压回升至正常的时间较多巴胺缓慢,但较多巴胺稳定,二者治疗休克的综合疗效相仿，联合用药可提高治愈率并减轻患者多巴胺依赖性。治疗有效率及血压恢复正常时间比较参附注射液治疗休克的疗效观察现代中西医结合杂志2002,11(20)160%25%50%75%100%对照参附参附组（n=43）参附注射液＋丹参注射液；对照组（n=40）丹参注射液P＜0.005参附注射液治疗冠心病的临床分析兰州兰州医学院附属一院结果说明：配伍使用参附注射液＋丹参治疗冠心病心绞痛比单用丹参效果更明显17参附组2ml/kg/d，3周；对照组VitC200mg/kg/d，其它治疗两组相同。各项指标转归率见下图心电图（Holter）出院时转归情况（％）406080100频发室早频发房早结性早搏窦速窦缓传导阻滞ST-T改变参附注射液治疗小儿病毒性心肌炎临床评估武汉协和医院18结果表明：参附组（n=40）比甘露醇组（n=15）及维生素C组（n=15）对血中MDA、SOD值影响更为明显，对TNF释放的抑制作用更优于其它二组（P0.001）34560h24h96h4565851051250h24h96h701001301600h24h96h参附甘露醇VitCMDA（nmol/ml）SOD（NU/ml）TNF（pG/ml）参附注射液治疗严重多发损伤的临床观察武汉同济医院19OFRLPO破坏不饱和脂肪酸正常作用细胞膜损伤细胞凋亡启动GSH-PxH2OOH2O2黄嘌呤氧化酶氧自由基歧化生成超氧化物歧化酶（SOD）激活灭活参附注射液CellOFR结合999参附减轻氧自由基损伤模式图20改善手术局部组织微循环参附注射液对大鼠肠系膜微循环的作用成都华西医科大学基础医学院微动脉管径（单位：μ）0481216前12345678910——管径影响结果表明:滴加NA10ul（1:100000）后各组动物的肠系膜动脉管径立即缩小，几乎均收缩成线状，呈关闭状态。当滴加NA后1分钟，给参附注射液的大鼠微动脉开始扩张，随着时间延长，扩张度增加。22改善手术局部组织微循环参附注射液对大鼠肠系膜微循环的作用成都华西医科大学基础医学院血流速度（单位：级）147前12345678910——流速影响结果表明：滴加NA后，各组大鼠的微动脉血流几乎处于停滞状态，特别是对照组完全处于停滞状态。1分钟后，参附组大鼠的微循环血流由停滞状态开始缓慢移动，随着时间推移，血流速度增加。线流粒流停滞23051015动脉血氧分压(Kpa)动脉血CO2分压(kPa)参附注射液治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭疗效观察中国药物与临床2003,3(1)治疗后治疗前结论:参附注射液中含有的去甲基乌药碱能缓解平滑肌痉挛，有平喘作用，可以提高动脉血氧分压与氧饱和度。24参附注射液对休克血流动力学和氧代谢作用的基础和临床研究首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科李春盛参附注射液抗急性心肌缺血/再灌注损伤机理的临床研究北京心肺血管疾病研究所－北京安贞医院张兆光参附注射液抗心肌缺血再灌注损伤作用机理及细胞化学研究中国人民解放军总医院(301医院)刘国树参附注射液治疗心力衰竭相关分子生物学机制湖北中医学院附属医院涂晋文参附注射液对急性多脏器细胞损伤疗效评价及机理研究第二军医大学长征医院急救科杨兴易卫生部999中药注射液科研基金项目25参附注射液抗急性心肌缺血再灌注损伤机理的临床研究北京安贞医院-北京心肺血管疾病研究所张兆光芯片扫描：实验结果显示各项指标均符合要求指标，其它指标如信号强度及芯片均一性等均正常。散点图如下：26扫描结果初步分析变化基因（条）对照组实验组开放前开放后开放前与开放后比较开放前与开放后比较实验组与对照组比较实验组与对照组比较明显上调基因1603364222上调基因171210明显下调基因5779110246下调基因21928结果：1）显著降低心脏手术病人血浆肌钙蛋白。2）降低心肌组织匀浆中MDA含量。3）对心肌缺血再灌注损伤造成的心肌组织病理改变及心肌细胞线粒体的损伤具有保护作用。4）上调Bcl-2因子、下调Bax因子及抑制心肌细胞凋亡，起到保护心肌细胞作用。5）上调抗氧化相关基因及抗炎症相关基因以抵抗缺血再灌注期间过氧化脂质损伤，并抵抗缺血时被激活的白细胞聚集等炎症反应。上调细胞保护相关基因，提高心肌细胞的防御能力。同时通过下调离子调节相关基因及钙转运酶相关基因，抑制缺血再灌注时钙超载所致的细胞凋亡发生。27参附注射液对休克血流动力学和氧代谢作用的基础和临床研究首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科李春盛BeforeAftertreatment(min)treatment3060120DO2mL(min.m2)568.17±70.561188.96±128.52**964.32±89.60*623.48±54.63VO2mL(min.m2)257.03±40.28358.71±78.2**314.85±65,21*267.16±36.55ERO2(%)45.2430.17**32.65*42.85低血容量休克患者推注参附注射液前后DO2、VO2及ERO2的变化*P0.05**P0.01vsbeforetreatment2832例低血容量休克应用参附注射液前后血流动力学参数的变化BeforeAftertreatment(min)treatment510203060120Acc(m/s2)14.91±2.0618.12±3.87*24.44±4.19**21.06±3.91**18.25±3.39*17.78±3.1614.75±3.22TSVRa(kPa.s/L)1973.59±142.001561.66±121.56*1465.10±152.34**1560.82±122.32*1620.28±122.63*1662.97±137.48*1951.23±98.34LVETi(ms)334.63±22.36334.34±28.37343.22±20.69350.06±27.80338.00±31.37335.41±29.88334,47±27.01ABF(L/min)2.29±0.483.76±0.40*4.97±0.98**3.70±0.45**2.59±0.35*2.33±0.752.26±0.70SVa(m/L)33.41±7.6846.66±6.10*65.84±5.64**48.94±9.06**38.69±7.26**32.34±9.8633.87±8.75MAP(mmHg)60.25±9.6872.28±15.80*80.34±9.62**70.28±14.80*68.31±12.87*67.00±8.57*60.50±10.68Pulsepressure(mmHg)19.23±5.6619.23±5.6632.21±6.74*30.27±6.75*28.32±8.84*27.04±6.57*19.50±4.68*P0.05**P0.01vsbeforetreatment29参附注射液治疗低血容量休克能够明显增加心肌收缩力，降低外周循环阻力，改善组织灌注及氧代谢能力。参附注射液对休克血流动力学和氧代谢作用的基础和临床研究首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科李春盛30参附注射液抗心肌缺血再灌注损伤作用机理及细胞化学研究中国人民解放军总医院(301医院)刘国树•方法：采用家兔离体心脏缺血模型，分别给予不同浓度SF，观测心脏血流动力学、心肌酶学以及心肌病理改变，进行组间比较。020406080100120缺血前缺血后对照组A组B组LVP(kPa)05101520253035缺血前缺血后对照组A组B组CO(ml/min)31参附注射液抗心肌缺血再灌注损伤作用机理及细胞化学研究中国人民解放军总医院(301医院)刘国树•结果：在SF组中，LVP（左心室内压力）、LVdp/dtmax(左心室内最大变化速度)和CO（心搏出量）都得到改善，缺血后灌流液心肌酶浓度变化明显低于对照组。光镜及电镜均显示心肌细胞的损害较对照组轻。•结论：SF具有保护心肌和防止心肌细胞破坏的作用。LVdp/dtmax0200400600800100012001400缺血前缺血后对照组A组B组32•参附注射液对心肌细胞贴壁生长及MTT光吸收值的影响与模型相比，使用参附注射液3小时后心肌细胞贴壁伸展状态均良好，未见明显细胞脱落、悬浮现象。表2-1示各组心肌细胞1h、2h、3h的MTT光吸收值。各组心肌细胞活力比较00.050.10.150.20.250.30.350.41h2h3h1组2组3组4组5组6组各组心肌细胞活力比较（χ±s,n=6）组