食管癌术前新辅助治疗

食管癌术前新辅助治疗李宝生2015-06-26OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题Pre-OpRTProlongsOSinOperableEC:ARandomized,MulticenterStudyofPre-OpRT&CT•111例术前放疗35Gy/４周•术前放疗组１~３年生存率明显高于单纯手术组•WorldJ.Surg.16,1104--1110,1992食管癌术前放疗前瞻性临床研究DT40Gy/20次/4周,间隔2～4周进行手术汪楣等.中华放射肿瘤学杂志,2001,10(3):168-172手术切除率和降期术前放疗组（%）单一手术组（%）p手术切除率90.385.70.0857术后LN（-）77.859.20.000LN（+）22.240.8术后分期Ⅰ11.80.40.000Ⅱa46.226.9Ⅱb11.34.9Ⅲ30.366.8Ⅳ0.50.9结论：术前放射治疗起到降期的作用生存率生存率术前放疗组单一手术组P1年72.064.20.0423年47.640.05年42.833.1结论•提高了手术切除率•缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率•降低局部及区域复发率•治疗反应与生存正相关•R+S组生存优于S组牛津大学荟萃分析(5个研究)IntJRadiatOncolBiolPhys,1998,41(3):579-583.结果•术前放疗组:2ys、5ys分别为34%和18%手术组:30%和15%分别改善了4%和3%•术前放射治疗是有益的,术前放疗组的死亡危险率下降11%,差异无统计学意义。•提出增加研究组病例数至2000例,可能会有统计学意义。PreoperativeRTandSvsSalone(6RMT)BMCMedicine2004Preoperativeradiotherapydoesnotimprovesurvivalcomparedwithsurgeryalone.剂量放疗效应(%)5年生存率（Gy）轻度中度重度(%)10～2959.6(31/52)28.8(15/52)11.5(6/52)21(20/95)30~3928.6(18/32)42.8(27/63)28.6(18/63)25(20/80)40~4922.1(53/240)37.5(90/240)40.8(97/240)29.7(82/276)≥507.7(3/39)35.9(14/39)56.4(22/39)28.6(14/49)术前放疗剂量与放疗反应程度5年生存反应程度例数%P重度12/24-51/9750-52.60.001中度10/32-22/9031-24.4轻度4/12-8/5333-15.1放疗效应程度与5年生存•提高手术切除率•降低局部复发率•不增加手术死亡率•不增加术后吻合口瘘的发生率•是否能提高远期生存率？需要高质量的多中心随机对照试验进一步验证术前放疗总结选择适合的病例(重度反应)优化术前放射野改进照射方法确定合理放疗剂量严格QA/QC控制OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题•RTOG8911入组443例患者,分为新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47％，结果:3年生存率均为39％。新辅助化疗图1新辅助化疗并没有提高OS图2R0切除患者生存时间明显延长•Boonstra等入组169例食管鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果:新辅助化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42％、30％和26％、17％)和DFS（HR=0.72,P=0.02）。新辅助化疗图A新辅助化疗与单纯手术OS对比图B新辅助化疗与单纯手术DFS对比BoonstraJJ,KokTC,WijnhovenBPL,etal.Chemotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryaloneinpatientswithresectableoesophagealsquamouscellcarcinoma:long-termresultsofarandomizedcontrolledtrial[J].BMCcancer,2011,11(1):181.•法国FNCLCC和FFCD:224例可切除胃食管腺癌，结果:新辅助化疗可明显提高OS(5年:38%vs24%)和DFS(5年:34%v19%)新辅助化疗图A新辅助化疗与单纯手术OS对比图B新辅助化疗与单纯手术DFS对比YchouM,BoigeV,PignonJP,etal.Perioperativechemotherapycomparedwithsurgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma:anFNCLCCandFFCDmulticenterphaseIIItrial[J].JournalofClinicalOncology,2011,29(13):1715-1721.材料与方法：新辅助化疗vs手术（9项，n=1981）新辅助放化疗vs手术（12项，n=1854）新辅助放化疗vs新辅助化疗（2项，n=194）评价指标：2年生存率术前化疗显著改善了患者生存LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.生存获益主要来自腺癌而非鳞癌LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.•新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管腺癌的作用明显。•无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善。•如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需进一步研究。新辅助化疗小结OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题2003-AmJSurg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异2003-AnnSurgOncol:新辅助放化疗不提高2年总生存率，且增加治疗相关死亡率3.4%2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率2005-Surgery:新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义2007LancetOncologymeta分析：•较2005年Surgery增加4个随机临床研究•2006年CALGB研究对最终结果影响较大2011LancetOncologymeta分析：•较2007年LancetOncology增加3个随机临床研究•新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰2011LancetOncologymeta分析：•鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益•材料与方法:33个随机研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。•结果：N-CRT较N-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异；N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案；N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式；对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。•结论:相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最理想模式。ABayesianMultiple-treatmentmeta-analysisofneoadjuvanttreatmentforlocalAdvancedresectableesophagealcancerASCO2014•对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。•NCCN指南:对于临床分期为T1bN+或T2～T4a的非颈段食管癌患者，推荐进行新辅助治疗。OUTLINE新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题治疗前分期的不确定性放疗剂量、分割不一致化疗方案差异较大放化疗有效与否的筛选早期或cT4患者是否获益?放化疗达CR者,后续治疗?新辅助VS根治性同步放化?生物靶向治疗是否获益?食管癌术前分期的准确评估食管癌术前分期的准确评估☁结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期☁术前I期预测准确性68%Ⅲ期为70%而预测ⅡAⅡBⅣ准确性均50%总分期准确性56%新辅助放疗剂量分割发表时间/作者放疗剂量分割方式HR1983/Nygaard35Gy1.75Gy/F/day,4周0.761986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.801988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.851989/Urba37Gy3.7Gy/F/day，2周0.741990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.581994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.941999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bidday，4周0.882006/GALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.402012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50不同放疗剂量随机对照研究•FFCD9102：444例，T3-4N0-1M0–GroupA：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT）–GroupB：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy），15Gy/5F1周，间隔2周重复（SC-RT）BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168•P-RTvsSC-RT–临床缓解率：67%vs68%，P=0.09–pCR：27%vs23%–肉眼残留率：27%vs50%，P=0.026；镜下残留率：40%vs25%–2年局部无复发生存：76.7%vs56.8%，P=0.002–2年总生存：37.1%vs30.5%，P=0.25•结论——降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率不同放疗剂量随机对照结果适用阶段方案证据级别术前和术后化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐术前化放疗顺铂+5-Fu/卡培他滨2A类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐根治性化放疗顺铂+5-Fu1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）5-Fu/卡培他滨1类推荐转移或局部进展肿瘤的化疗（不推荐化放疗）DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu）1类推荐ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐伊立替康+5-Fu/卡培他滨2B类推荐紫杉醇为主的方案2B类推荐曲妥珠单抗2A类推荐食管癌指南推荐的全身治疗筛选方法？•功能显像–18F-FDG-PET•生物学标记物–lncRNA–miRNA功能显像77.8%24.2%AnnSurg2006pCRmicro：显微镜下肿瘤残留10%77.8%24.2%AnnSurg2006P=0.00518F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应Kaplan-MeiersurvivalanalysisofassociationbetweenlncRNALOC285194expressionleveland(A)DFSand(B)OSof142ESCCpatientstreatedwithCRTTongＹ，JTranslMed.2014Overall(I-squared=36.9%,p=0.134)StudyMathe(ESCC,noncanceroustissue)Zhao(ESCC)Komatsu(ESCC,plasma)Hu(EAC)Zhao(ESCC,noncanceroustissue)Mathe(EACwithBarrett)Hamano(EC)Mathe(ESCC)1.52(1.17,1.98)HR(95%CI)4.71(1.74