6、第五章主要组织相容性抗原

第五章主要组织相容性抗原majorhistocompatibilitycomplex,(MHC)主要组织相容性复合体•在人或动物个体间进行组织器官抑制，一般均发生排斥反应，移植排斥反应的本质是移植物受者对供者组织细胞所表达抗原产生免疫反应。•其中，可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原成为主要组织相容性抗原，引起缓慢且较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原。•编码这一系统的基因是一组紧密连锁的基因组，称为主要组织相容性复合体（MHC）一、概念主要组织相容性复合体（MHC）：受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统，参与器官移植排斥，免疫应答调控。MHC具有多态性（Polymorphism）的特点。主要组织相容性复合体•MHC定位于动物或人某染色体的特定区域，呈高度多态性。MHC的编码产物即MHC分子或MHC分子或MHC抗原，表达于不同细胞表面，主要功能是参与抗原提呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。•小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，其编码基因位于第17号染色体尚，称H-2复合体。•人类主要组织相容性抗原首先发现于外周血白细胞表面，故称人类白细胞抗原（HLA），其基因位于第6号染色体上，称HLA复合体第一节HLA复合体一、HLA复合体的组成和定位HLA复合体位于第6号染色体短臂上一个长度约为3600kb的区段内，目前已鉴定出239个基因座位，是迄今已知人体最复杂的基因复合体。HLA复合体的特点之一是多基因性，即HLA复合体的基因数量和结构具有多样性。众多HLA基因依其编码分子的特性分为HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类及HLA-Ⅲ类基因人MHC基因的结构ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色体按编码产物的功能可将HLA基因分为：•经典基因编码产物直接参与抗原提呈并决定个体的组织特异性•免疫功能相关基因编码产物参与免疫应答•免疫无关基因编码产物与免疫无关，如位于HLA-Ⅲ类基因区的21羟化酶（CYP21）等。HLA-Ⅰ类基因区HLA-Ⅲ类基因•该基因区也含数十个基因座位，其中HLA-DR、-DP、DQ为经典的HLA-Ⅱ类基因。HLA-DO、DM等虽然位于HLA-Ⅱ类基因区，但其编码产物具有抗原加工、转运等其他功能DPDQDR补体BCAHLAII类HLAIII类HLAI类KI-AI-E补体DLH-2I类H-2II类H-2III类H-2I类HumanMHCMouseMHC1056322930183151（等位基因数）小鼠MHCII类抗原又称Ia抗原，编码基因又称Ir基因二、HLA复合体的遗传特征（一）多基因性多基因性（polygeny）是指HLA复合体具有多个结构和功能相似的基因座位，例如经典HLAⅠ类基因座位有HLA-A、-B、-C，他们不仅在基因和结构上相似，而且编码的蛋白质分子的主要功能都是提呈内源性抗原（二）多态性（polymorphism）HLA复合体的多态性指群体中不同个体在同一基因座上存在差别，即在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因。多态性的形成主要是HLA基因座位存在复等位基因及其共显性表达HLA分子的多态性1210864220406080100120140160180200220a1a2CP,TM,C•复等位基因（multipleallele）由于群体中的基因突变，同一基因座位可能出现两种以上，甚至可能出现两种以上，甚至数十种基因，即为复等位基因•共显性（co-dominant）表达共显性即两条染色体同一基因座位的每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。（三）单元型遗传•单元型（haplotype）指HLA基因在同一染色体上的结合，由紧密连锁的等位基因构成。它作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，子代的两个HLA单元型分别来自父母。（四）连锁不平衡•HLA复合体各等位基因均有各自的基因频率（在群体种出现的概率）若HLA各作为等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型出现的频率应等于组成该单元型各基因频率的乘积。但实际上，某些基因更多地连锁在一起，而另一些基因连锁较少。这种单元型基因并非随机分布的现象称为连锁不平衡。第二节HLA抗原及其功能•HLA-ⅠⅡⅢ类基因区分别编码不同的产物，包括HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ类分子和HLA-Ⅲ类基因区编码的众多补体成分和其他血清蛋白。（一）HLA-Ⅰ类分子•HLA-Ⅰ类分子是由两条多肽链组成的异源二聚体。其中α链即重链（45kD）由HLA基因编码，为跨膜分子，具有多态性；轻链（12kD）由15号染色体上的非HLA基因编码，称β2微球蛋白（β2m）无多态性。Α链由膜外区（分α1、α2和α3三区）、跨膜区和胞浆区组成。•β2微球蛋白借二硫键与α3区连接，形成完整的HLA-Ⅰ类分子复合物（二）HLA-Ⅱ类分子•HLA-Ⅱ类分子是由两条多肽链非共价连接组成的跨膜异源二聚体。•α链（35kD）和β链（28kD）均由HLA-Ⅱ类基因编码，基本结构也与Ⅰ类分子的α链相似，膜外区含两个结构域，非别为α1、α2、β1、β2二、HLA分子-抗原肽复合物•HLA分子高亲和力与抗原肽结合成复合物是保证HLA分子有效提呈抗原的重要前提，而T细胞抗原受体不能识别单独的抗原肽，只能识别HLA分子-抗原肽复合物MHCclassIMHCclassIICleftgeometryPeptideisheldinthecleftbynon-covalentforces（二）HLA提呈抗原肽的特性•相对选择性在群体中HLA分子具有高度的多态性。不同的HLA分子的结构差异主要位于肽结合槽，抗原肽必须含特定的锚着残基，才能与之结合，此即相对选择性。•包容性虽然HLA分子对抗原肽具有相对选择性，但这种选择性并非严格的专一性。任何抗原肽，只要具有与特定HLA分子结合的锚着残基，均可被结合，此即包容性三、HLA分子的表达•组织分布（1）HLAⅠ类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面。（2）HLAⅡ类分子主要表达在B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞表面。•此外在各种体液中也可出现HLAⅠ、HLAⅡ类分子四、HLA分子的生物学功能（一）抗原加工和提呈（二）其他生物学功能1.参与对免疫应答的遗传控制2.参与免疫调节介导T细胞在胸腺的分化–单阳性T细胞的产生•MHC的调控NK细胞功能A第三节HLA与医学实践•HLA与同种器官移植•HLA与疾病关联•HLA分子表达异常与疾病的发生•HLA分型的法医学中的应用主要知识点