第十五章 结核分枝杆菌

态生两靥之愁，娇袭一身之病。泪光点点，娇喘微微。闲静时如姣花照水，行动时如弱柳扶风。主诉：男，20岁，咳嗽数周。病史：病人是新近来自东南亚的移民，1个月前开始疲乏，食欲不振。过1周左右，他感觉发热并开始咳嗽，起初为干咳，但过去的1周，他每天咳几勺绿色带血丝的痰。近1个月内，体重减轻10磅。患者不吸烟，没有接触过工业呼吸道污染物。病例讨论查体：T38℃，BP120/70mmHg，P80次/分，R16次/分。患者非急性病病容。右上肺叶可闻及啰音。叩诊无浊音。胸部X光：右上肺叶后段浸润提示空洞。病例讨论问题：1.应做哪二项痰液检查，才能提供有关疾病病原的快速诊断？病程记录：痰的革兰染色法显示，无优势细菌的混合菌群。抗酸染色法显示有大量细长、粉红色杆菌。痰标本送去做分离培养。病例讨论问题：2.最可能的诊断是什么？3.如何选择该疾病的抗菌药物治疗？有耐药性的问题吗？4.该菌是怎样传播的？5.怎样在实验室培养该菌？目前常用的该菌快速诊断法是什么？6.对于他的家庭成员应做哪些预防？病例讨论肺结核是一种慢性消耗性传染病。结核杆菌不断侵蚀肺组织，引起肺部各种炎性细胞的浸润，使肺组织发生炎症，造成渗出、增生、坏死及纤维钙化等病变。肺结核结核病危害人类健康已经有几千年的历史了。结核病20世纪80年代以来，由于HIV与结核杆菌混合感染、移民以及耐药结核杆菌的出现，结核病又在全球全面复活。目前，结核病已成为传染病中的第一杀手和最大死因。结核病我国有活动性肺结核病人500多万，占全球的四分之一，每年约有25万死于结核病。结核病全球现有结核病人2000多万。每年新增1000万病人，死亡人数高达300－400万人。全球已处于结核病紧急状态！结核病一、结核杆菌的生物学特性很早以前，法国杜鲍阿通过尸体解剖发现，结核病人肺部有白色的、较硬的，象粟粒大小的一颗颗小结节，类似坚果的核，称之为“结核”。1700年，日内瓦孟格脱医生发现了“结核”和“干酪样物质”。1815年，法国赖萘克医生提出结核病不是一个局部疾病，可以侵犯全身，可在身体任何部位发生结核病灶。1856年，魏立明证明结核结节具有传染性。一、结核杆菌的生物学特性1881年，Koch致力于结核病病因的研究。Koch认为，“结节、结核”里肯定存在具有传染性的病原菌。一、结核杆菌的生物学特性●营养要求高，结核杆菌生长十分缓慢，12－18h才分裂一次，在固体培养基上15－30d才出现肉眼可见的象“菜花”一样的菌落。●结核杆菌具有腊质包膜，不易被一般染料着色。一、结核杆菌的生物学特性1882年，Koch首先在结核病灶中发现了一种细长略带弯曲的杆菌━结核杆菌，开创了结核病研究的新记元，获得诺贝尔医学与生理学奖。一、结核杆菌的生物学特性抗酸染色法用5%石炭酸复红初染时，结核杆菌的分枝菌酸易与酸性复红牢固结合，加上腊质包膜的完整性，可抵抗盐酸酒精脱色，用美蓝复染时，被染成红色，即结核杆菌为抗酸性细菌。非分枝结核杆菌则被染成蓝色。一、结核杆菌的生物学特性抗酸染色阳性，分枝状排列的细长杆菌一、结核杆菌的生物学特性一、结核杆菌的生物学特性结核杆菌对紫外线敏感，怕热，不怕冷，在湿润或干燥痰中可存活数周或数月，在尘埃中10d仍保持传染性。一、结核杆菌的生物学特性二、结核杆菌的致病性可能致病机制：①细菌在组织细胞内大量繁殖引起的炎症；②菌体成分和代谢产物的毒性作用；③机体对菌体成分产生的免疫损伤。结核杆菌细胞壁含有脂质、蛋白质和多糖复合物。脂质主要为磷脂、脂肪酸和腊质等。脂质含量与细菌的毒力呈平行关系。1.致病物质二、结核杆菌的致病性磷脂：可引起机体的单核细胞增生，形成结核结节和干酪样坏死。脂肪酸（如结核菌酸）：能促进结核结节的形成。蜡质（如硫酸脑苷脂）：抗吞噬作用，使病菌在吞噬细胞中长期存在；使坏死组织不能完全溶解，而呈结核病灶中特有的干酪样坏死状态。二、结核杆菌的致病性蛋白质（如结核菌素）：能与蜡质结合注入体内可诱发迟发型超敏反应。多糖（如索状因子）：与结核杆菌的毒力有关，能抑制白细胞游走和引起慢性肉芽肿。二、结核杆菌的致病性传播途径：结核杆菌主要通过飞沫或尘埃经呼吸道传播。2.传染源与传播途径传染源：患者和带菌者二、结核杆菌的致病性3.所致主要疾病肺部感染二、结核杆菌的致病性原发病灶：结核杆菌侵入肺泡后，首先被吞噬细胞吞噬，并在其中生存和繁殖，引起肺内炎性病变。１）原发感染二、结核杆菌的致病性淋巴节病变：吞噬细胞将结核杆菌沿淋巴管带至肺门淋巴结，引起肺门淋巴结肿大，出现渗出性炎症，含有丰富的浆液状的渗出物，使肺组织呈膨胀现象。二、结核杆菌的致病性当机体抗感染能力强时，可产生有效的细胞免疫，将结核杆菌就地围歼，阻止它们由淋巴管或血流扩散。死亡的结核杆菌、吞噬细胞、淋巴细胞、上皮样细胞、局部坏死肺组织和网状纤维组成“结核结节”。二、结核杆菌的致病性结核杆菌的磷脂刺激巨噬细胞转化为上皮样细胞，后者相互融合或经核分裂形成多核巨细胞，同时抑制蛋白酶对组织的溶解，使病灶组织溶解不完全，产生干酪样坏死，周围包着上皮样细胞，外有淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞，形成结核结节（即结核肉芽肿）。二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性结核结节二、结核杆菌的致病性二、结核杆菌的致病性如果宿主（如婴幼儿）抗感染能力较弱，在尚未形成细胞免疫以控制结核杆菌繁殖之前，原发感染灶恶化，或结核破裂，释放出有毒力的结核杆菌，结核杆菌经气管淋巴道或血液播散，形成全身性粟粒性结核（如粟粒性肺结核、结核性脑膜炎、腹膜炎、胸膜炎，肾结核、骨关节结核等）。二、结核杆菌的致病性原发感染的主要病变是结核结节。机体对大多数原发感染能逐步形成细胞免疫，控制结核杆菌的感染，发展结局大多为良性。二、结核杆菌的致病性结核坏死，转变为一种颗粒性的“干酪状团块”，并逐渐①纤维化；②钙化；③液化，产生空洞；④吸收消散，不治而愈。二、结核杆菌的致病性一小部分未被杀死的结核杆菌长期潜伏。当机体抵抗力减弱时，潜伏的结核杆菌可能复活，引起继发性结核病（内源性感染）；或从外界吸入结核杆菌（外源性感染），多发生于成年人。2）原发后感染二、结核杆菌的致病性由于机体已形成了对结核杆菌的特异性细胞免疫，因此，对再次入侵的结核杆菌产生强烈的迟发性超敏反应，将侵犯的结核杆菌控制在局部，而不会让结核杆菌长直驱入引起淋巴－血行播散。二、结核杆菌的致病性如果治疗及时合理，肺内的炎症可吸收消散，干酪样坏死部分也可钙化，成为残留的纤维硬结核灶。继发感染主要破坏肺组织，使之溃疡、干酪样坏死。二、结核杆菌的致病性肺内空洞形成后，如果治疗恰当，可使空洞逐渐缩小或闭合；即使肺空洞存在，但肺内结核杆菌可被全部消灭，不再传染他人。如果不加以治疗，由于组织破坏与修复交替进行，可发展为慢性纤维空洞型肺结核，结核杆菌经气管播散，成为重要传染源。二、结核杆菌的致病性由于结核杆菌是一个顽强的敌人，吞噬细胞并不能一下子将所有结核杆菌消灭掉，而是通过轮翻的战斗，最终控制结核杆菌的繁殖。这就决定了战斗的相对持久性，即结核病是慢性病，疗程必须相对长。二、结核杆菌的致病性结核杆菌引起的结核病是一种慢性传染病，全身各脏器均可发生。但以肺结核最为多见。肺结核的临床表现有：……黛玉一翻身，却原来是一场恶梦。喉间犹是哽咽，心头还是乱跳，枕头上已经湿透，肩背身心，但觉冰冷。二、结核杆菌的致病性……一回儿咳嗽起来。……紫鹃开了屋门去倒那痰盒时，只见满盒子痰，痰中好些血星…………紫鹃一手搂着黛玉坐起，一手端着汤送到唇边。黛玉微微睁眼喝了两三口，便摇摇头儿不喝了。二、结核杆菌的致病性……“林姑娘脸上一点血色也没有，摸了摸身上，只剩得一把骨头”。黛玉挣扎着伸出那只手来狠命的撕那绢子，却是只有打颤的分儿，那里撕得动。二、结核杆菌的致病性只见黛玉肝火上炎，两颧红赤。……喘成一处，只是出气大入气小，已经促疾的很了。“宝玉，宝玉，你好……”，说到“好”字，便浑身冷汗，不作声了。二、结核杆菌的致病性态生两靥之愁，娇袭一身之病。泪光点点，娇喘微微。闲静时如姣花照水，行动时如弱柳扶风。二、结核杆菌的致病性病史：病人是新近来自东南亚的移民，1个月前开始疲乏，食欲不振。过1周左右，他感觉发热并开始咳嗽，起初为干咳，但过去的1周，他每天咳几勺绿色带血丝的痰。近1个月内，体重减轻10磅。胸部X光：右上肺叶后段浸润提示空洞。。二、结核杆菌的致病性三、结核杆菌的免疫性1.免疫机制结核杆菌是胞内感染菌，其免疫主要是以T细胞为主的细胞免疫。结核免疫为“有菌免疫”或“传染性免疫”，系指结核杆菌（或结核菌素）进入机体，使机体对结核杆菌再次入侵有较强的免疫力；而当结核杆菌或其菌体成分从体内消失后，则抗感染免疫也随之消失。三、结核杆菌的免疫性2.免疫与超敏反应Koch现象：将微量结核杆菌注入易感豚鼠皮下，无即时性反应，10－14天后，注射部位溃疡、坏死，同时附近淋巴结肿大，干酪样病变，形成慢性溃疡，很难愈合。病变组织含有大量的结核杆菌，经血行播散。数月后，大部分豚鼠因全身结核播散而死亡。三、结核杆菌的免疫性若将同样剂量的结核杆菌皮下注射于曾经感染过结核杆菌而生存的豚鼠，经24小时后，发生寒战、高热，在接种的局部迅速发生浅溃疡，但能迅速愈合。病变局限化，不扩散到附近淋巴结和全身。病变组织中的结核杆菌逐渐消失。三、结核杆菌的免疫性Koch现象可解释如下：原发感染因无免疫和超敏反应，故结核杆菌迅速扩散全身，同时产生特异性免疫力。再感染者因有超敏反应产生，局部反应迅速而强烈，坏死部分很快脱落。同时，病变很快愈合不扩散，这又是免疫的表现。三、结核杆菌的免疫性原发感染所获得的特异性细胞免疫力，不仅能消灭入侵的结核杆菌，而且能使机体对结核杆菌的再次入侵具有相当的抵抗力，使其危害性减弱或发病减少。三、结核杆菌的免疫性结核的超敏反应和免疫是相伴而生的、但又是可以区别的，细胞免疫与超敏反应是由不同抗原和不同Ｔ细胞亚群介导所引起的。机体对结核杆菌产生免疫的同时，也产生迟发型超敏反应。三、结核杆菌的免疫性超敏反应对免疫的发生、发展是有利的、必要的。“过敏性”越强，免疫力越大？三、结核杆菌的免疫性对一般性肺结核病就不能长期应用皮质激素。临床治疗急性或严重结核病时，加用具有消炎、抗过敏作用的肾上腺皮质激素，使过分剧烈的超敏反应得以减低，从而减轻症状，缓解病情的发展。三、结核杆菌的免疫性四、微生物学检查法1）痰液标本的抗酸染色法镜检2）分离培养（应考虑作细菌L型培养）3）PCR五、防治原则1.预防原则1）给新生儿接种卡介苗是预防结核病的最有效的措施。五、防治原则结核菌素试验属于第IV型超敏反应皮肤试验，用来测定受试者对结核杆菌是否有迟发型超敏反应，可判定受试者是否受过结核杆菌的感染或接种过卡介苗。结核菌素试验阴性，一般表示无结核杆菌感染，机体无免疫力，应接种卡介苗。五、防治原则纯蛋白衍生物2）发现和治疗痰菌阳性者五、防治原则国际放痨和肺病联合会推荐“直接督导下的短程化疗”，即异烟肼、利福平、吡嗪酰胺强化2个月，维持4－6个月，共6－8个月。五、防治原则2.治疗原则①早发现；②联合用药，药物要适量，有规律地全程用药，切勿停药；③认真注意休息，增加营养；④定期复查。五、防治原则耐药性变异：结核杆菌耐药检出率为20～50%,多重耐药率为5%～20%。多重耐药结核杆菌(MDRTB)是指至少耐异烟肼和利福平两种抗结核药的结核杆菌。结核杆菌的耐药性变异主要与其染色体基因突变有关。五、防治原则抗原性变异：卡介苗但经过近百年来在世界各地的系列传代和广泛使用，已发生了较大的变异，产生了表型广泛差异的子代株。因此其免疫效果也存在着显著不同，在不同地区的人群中其保护率可为0～80%。五、防治原则L型变异：L形细菌常见于陈旧性肺结核和强力化疗或用3种主要抗痨药异烟肼、链霉素及乙胺丁醇等治疗效果不佳的病人。因细胞壁缺陷，可逃避抗细胞壁抗体的作用而能在体内长期存留。五、防治原则HIV与结核杆菌双重感染是一种致死性的结合，两者互相影响，形成恶性循环。五、防治原则一方面，HIV感染可以推毁免疫系统，使机体抵抗力大大降低，易于感染结核杆菌，也可使原先感染过结核