药物合成反应 第七章 氧化反应技术

第七章氧化反应药物合成技术在药物合成中，借助氧化反应可以得到种类繁多的化合物，如醇、醛、酮、羧酸、酚、醌、环氧化合物等含氧化合物，以及脱氢的不饱和烃类、芳香化合物等。氧化反应是在氧化剂或氧化催化剂存在下实现的，氧化剂种类很多，特点各异，一种氧化剂往往可以与多种不同的基团发生反应，而同一种基团也可以被多种氧化剂氧化，同时氧化过程往往伴随很多副反应，因此，在药物合成中，选择符合要求的合适的氧化剂是非常重要的。返回一、氧化反应的概念氧化反应（oxidationreaction）是一类最常用的有机化学反应。广义氧化反应对以共价键结合的有机化合物来说，可视为碳原子周围的电子的密度降低，即碳原子氧化态升高的反应。习惯上的有机合成化学的氧化反应是指狭义概念的氧化，即指有机物分子中氧原子的增加、氢原子的消除、或与两者有关。也可以理解为有机化合物中插入氧原子，或将官能团转化为高氧化态。狭义：加氧去氢广义：电子转移，使C上电子云降低HCHHHCHOHHCOOCOH氧化数：-3-1+1+3一、氧化反应的概念返回本节二、氧化反应的类型根据反应所采用的氧化剂及操作方法不同，氧化反应可以分为化学氧化、催化氧化以及生物氧化。化学氧化是指在氧化剂的直接作用下完成的氧化反应。催化氧化是指在催化剂存在下，使用空气或氧气实现的氧化反应。生物氧化是指用微生物进行的氧化反应。返回本节（一）高锰酸钾一、锰化合物高锰酸钾是一种强氧化剂，高锰酸钾在碱性、中性或酸性中均能发生氧化作用，所以应用范围较广，但由于介质的pH不同，其氧化性能也不同。在中性或碱性介质中，锰由MnO4-被还原为MnO2；在酸性介质中，锰由MnO4-被还原为Mn2+：4222MnO2HO3MnO4HOe-2+4MnOMnV)E1.51(242MnO8H7Mn4HOe-42MnOMnOV)E0.59(一、锰化合物（一）高锰酸钾（二）活性二氧化锰对活性二氧化锰的活性有一定的要求，一般市售的二氧化锰的活性很小或没有活性，不能应用。氧化剂二氧化锰有两种，即二氧化锰和硫酸的混合物以及活性二氧化锰。一、锰化合物一般是新鲜制备，而且使用过量较多，反应时间又长，所以经常使用的是二氧化锰与硫酸的混合物。（二）活性二氧化锰返回一、锰化合物（一）铬酸盐二、铬化合物在酸性中铬酸盐均为重铬酸盐，其中用的最多的是重铬酸钠，它可在各种浓度的硫酸中使用，具有强氧化性能，其反应式如下：23+2722CrO+4HO+6e2Cr+7HO（一）铬酸盐在中性或碱性条件下，重铬酸钠的氧化性能较弱，反应式为：2-423CrO+4HO+3e2Cr(OH)+5OH二、铬化合物将三氧化铬加到过量的吡啶（质量比为三氧化铬：吡啶=1：10）中即生成三氧化铬-吡啶配合物吡啶溶液，它可以氧化伯、仲醇为醛酮，效果很好，对酸敏感的官能团没有影响。（二）三氧化铬-吡啶配合物(Collins试剂)也可将三氧化铬吡啶配合物从吡啶中分离出来，干燥后再溶于二氯甲烷中使用，这样组成的溶液称为Collins试剂。它是使伯、仲醇氧化成醛、酮最普通的方法。二、铬化合物（二）三氧化铬-吡啶配合物(Collins试剂)缺点在于该试剂很易吸潮，很不稳定，不易保存，需要在无水条件下进行反应；同时为了加快和反应完全，需用相当过量的试剂（≧五倍理论用量）；另外配制时容易失火等。铬化合物还有铬酰氯等。二、铬化合物返回本节（一）卤素三、含卤氧化剂含卤氧化剂很多，最常用的是氯气、次氯酸盐，其次是溴和碘及其含氧化合物。氯气价廉很早就被用作氧化剂，使用时多通入水或碱性水溶液，起氧化作用的实际上是次氯酸或次氯酸盐。氯气氧化后生成盐酸，容易处理，但在氧化过程中常常伴有氯化反应。溴的氧化性与氯相似，但氧化能力比氯较弱。溴为液体，可溶于四氯化碳、氯仿、二硫化碳或冰醋酸中，配制成一定浓度的溶液使用方便，但价格较贵。（一）卤素三、含卤氧化剂次卤酸本身不稳定，易分解，但它的盐较稳定，通常将它制成次卤酸盐保存。次卤酸盐用得最多的是次氯酸盐，即把氯气通入碱性溶液中即可。次卤酸盐是一种氧化剂，可以使醇类氧成相应的醛、酮。因此，凡具有[CH3CH(OH)-]构造的醇会先被氧化成乙醛或甲基酮，再进行卤仿反应。（二）次卤酸盐含卤化合物还有其它的氧化剂，如过碘酸、碘-羧酸银等也常用。三、含卤氧化剂返回本节（一）过氧化氢四、其它氧化剂过氧化氢俗称双氧水，是比较温和的氧化剂，其最大的优点是反应后本身转变为水，无残留物。但双氧水不稳定，只能在低温下使用，需要严格控制工艺条件。市售的双氧水浓度常是3%或30%，近年来，由于高能燃料的需要，含量90%更浓的过氧化氢已有出售。但这些产品切不可与可燃物接触，以免发生燃烧，爆炸事故。（二）有机过氧酸分子中具有过氧键，通式可用RCOOOH表示结构的羧酸称为有机过氧酸,简称过酸，其酸性比相应的羧酸弱。四、其它氧化剂常用的有机过氧酸有：过氧甲酸、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧间氯苯甲酸等，其中过氧三氟乙酸的酸性和氧化性最强，间氯过氧苯甲酸最稳定。过氧苯甲酸和过氧邻苯二甲酸是结晶性化合物，可在惰性溶剂（如乙醚、氯仿）中进行反应，是制备环氧化物合物的常用的氧化剂。过氧酸的性质不稳定，一般是现用现配，久置易分解，如有杂质存在时，有加速分解作用。在使用或配制过程中，容易发生爆炸，故特别注意安全防护。由于过酸能形成分子内氢键，因此比相应的酸易于挥发。（二）有机过氧酸四、其它氧化剂四醋酸铅一种选择性很强的氧化剂，它可由铅丹（，有毒）与含少量醋酐的冰醋酸加热制得。四醋酸铅的化学性质不稳定，遇水立即分解。所以，用四醋酸铅作氧化剂的反应，多数在无水有机溶剂如冰醋酸、氢仿、二氯甲烷、硝基苯、已腈等中进行。四醋酸铅除用于苄位烃基的氧化外，还可用于羰基烃基化的氧化、邻二醇的氧化、一元醇的选择性氧化等。（三）四醋酸铅43OPb四、其它氧化剂二甲基亚砜[，DMSO]是实验室常用的一种极性非质子溶剂，它又是一种很有用的选择性氧化剂，它无色无臭微苦，吸湿性的液体，它能氧化伯、仲醇及磺酸酯成相应的羰基化合物。（四）二甲基亚砜（DMSO）及其类似物SO)(CH23四、其它氧化剂高铁氰化钾和三氯化铁、Tollen试剂都是较弱的氧化剂。又称六氰合铁酸钾，赤血盐钾。高铁氰酸根配离子在反应过程中得到一个电子，自身还原成亚铁氰酸配离子。（五）高铁氰化钾（赤血盐）3266Fe(CN)eFe(CN)四、其它氧化剂高铁氰化钾的氧化，多用于酚的氧化偶合、吲哚衍生物的合成、季铵盐和酰肼化合物的氧化等。（五）高铁氰化钾（赤血盐）四、其它氧化剂返回一、烃类化合物的氧化反应一、脂肪烃的氧化二、含烯烃的化合物的氧化三、苄位烃基的氧化四、羧酸α－活性烃基的氧化五、稀丙位烃基的氧化一、烃类化合物的氧化（一）脂肪烃的氧化烷烃分子中，碳碳键和碳氢键都是结合得比较牢固的共价键，在一般条件下不易被氧化，这是由于在催化剂的作用下，初期形成的氧化产物总是比原料更易被氧化，但在高温高压或适当催化剂的作用下可以使它发生部分氧化，生成各种含氧衍生物（如醇、醛、酸等）。（二）含烯键化合物的氧化1．烯键环氧化（1）含烯键的羰基（与烯键共轭）化合物环氧化：当α,β-不饱和羰基化合物中碳碳双键与羰基相共轭时，一般在碱性条件下用过氧化氢或叔丁基过氧化氢（t-BuOOH）使之环氧化。一、烃类化合物的氧化反应（1）含烯键的羰基（与烯键共轭）化合物环氧化OH3CH3CCH3H2O2/NaOH/MeOHH3CH3CCH3OO1520一、烃类化合物的氧化反应（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：①过氧化氢或过氧化氢烷（或名烷基过氧醇）作氧化剂在过渡金属配合物的催化下，用过氧化氢或过氧化氢烷作氧化剂，加入的催化剂是过渡金属配合物，这些金属配合物包括由钒、钼、钨、铬、锰和钛所构成的配合物。对于非官能化烯键的环氧化最有效的催化剂是和Salen-锰配合物。以作催化剂时，常用过氧化氢烷作氧化剂。6Mo(CO)6Mo(CO)一、烃类化合物的氧化反应反应常在烃类溶剂中进行（或烯烃本身兼作溶剂），醇或酮作溶剂有抑制反应的倾向。CCH2CCH2Mo(CO)6CCH2CCH2H3CCH3CH3CH3CH3CH3CH3H3Ct-BuOOHO（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：一、烃类化合物的氧化反应当有腈（或腈基）存在下双键环的氧化，由于碱性过氧化氢在腈存在时可使富电子双键发生环氧化。这种氧化剂的特点是：该试剂不和该试剂不和酮发生Baeyer-Villiger反应。这一特点常用来使一些非共轭不饱和酮中的双键环氧化。（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：一、烃类化合物的氧化反应在非共轭不饱和酮中的双键是富电子的，不和碱性过氧化氢作用，而用过氧酸时，则会发生Baeyer-Villiger氧化。所以本试剂可方便地对这一结构的双键环氧化。（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：一、烃类化合物的氧化反应OOOH2O2/C6H5CN/KHCO3/MeOH(54%)CH3COOOH(44%)OO（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：一、烃类化合物的氧化反应②有机过氧酸为环氧化剂OCH3CH3m-ClC6H4COOOH/CHCl3(80%)CH3CH3（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：一、烃类化合物的氧化反应过氧酸氧化烯键，首先生成环氧化合物，但若反应条件选择不当，会进一步反应生成邻二醇的酰基衍生物，再在碱的作用下，形成邻二醇。酸性弱的过氧酸如三个芳香过氧酸（过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸和间氯过氧苯甲酸）较适合于合成环氧化合物。（2）不与羰基共轭的烯键环氧化：一、烃类化合物的氧化反应2．烯键氧化成1，2-二醇(1)氧化成顺式1，2-二醇：①高锰酸钾作氧化剂(CH2)7COOHCH3(CH2)7CCHHKMnO4/H2O/NaOHpH12,10油酸的全羟基化(CH2)7COOHCH3(CH2)7HHCCOHOH(80%)一、烃类化合物的氧化反应在烯烃全羟基化中用高锰酸钾氧化烯键是应用较广泛的方法。反应反应条件十分重要，常规的反应条件是用水或含水有机溶剂（丙酮、乙醇或叔丁醇等）作溶剂，加计算量低浓度（1%～3%）的高锰酸钾，在碱性条件下（pH为12以上），低温反应。否则会引起双键断裂，生成羧酸。由于不饱和酸在碱性溶液中溶解，所以本法对不饱和酸的全羟基化最为适合，收率也高。高锰酸钾过量或者浓度提高都对进一步氧化有利。一、烃类化合物的氧化反应②碘和羧酸银为氧化剂（Woodward法）由1mol碘和2mol醋酸银或苯甲酸银所组成的试剂，称为Prevost试剂，该试剂可氧化烯键成1，2-二醇，产物结构随反应条件不同而异，当有水存在时（Woodward反应），得到顺式1，2-二醇的单酯，水解得顺式的1，2-二醇；而在无水条件下（Prevost反应）则得到反式1，2-二醇的双酯化合物。一、烃类化合物的氧化反应该试剂的价值在于它的专一性，反应条件温和。游离碘在所用的条件下，不影响分子中的其他敏感基团。CH3CH3OHOCH3H2O(60%)I2/AcOAg/AcOH/H2OOCCH3OHOH②碘和羧酸银为氧化剂（Woodward法）一、烃类化合物的氧化反应（2）氧化成反式1，2-二醇①过氧酸为氧化剂，过氧酸氧化烯键可生成环氧化合物，亦可形成1，2-二醇，这主要取决于反应条件。如环已烯用过氧甲酸溶液氧化，生成的环氧化合物立即与甲酸作用得反式单酯，经水解得反式二醇。如：~OHOCHONaOHOHOH(65%73%)HCOOOH一、烃类化合物的氧化反应（2）氧化成反式1，2-二醇②Prevost反应，以碘和羧酸银试剂，在无水条件下，和烯键作用可获得反式1，2-二醇的双羧酸酯，此反应为Prevost反应。HH(CH2)7COOHCH3(CH2)71)I2/AcOAg/PhH2)KOH/EtOH/H2OCH3(CH2)7(CH2)7COOHHHOHOH(75%)CCCC生成的二酯水解得反式1，2-二醇。本反应条件温和，不会影响其它敏感基团。一、烃类化合物的氧化反应3．烯键的断裂氧化（1）用高锰酸钾氧化最常用和最简单的将烯键断