06 镇痛药

镇痛药Analgesics药物化学2010年04月27日疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映是一种信号，保护性警觉机能许多疾病的常见症状解热镇痛药镇痛药作用部位外周神经中枢神经系统作用靶点环氧合酶阿片受体镇痛作用慢性钝痛锐痛作用特点无成瘾性有成瘾性解热镇痛药与镇痛药解热镇痛药不能代替吗啡类镇痛药使用镇痛药镇痛药的定义作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂不影响触觉、听觉和视觉，意识清醒不干扰神经冲动的传导作用强，主要用于锐痛镇痛药的缺点-麻醉性镇痛药缺点：连续反复使用后易产生身体依赖性，有成瘾性麻醉性（成瘾性）镇痛药(NarcoticAnalgesics)受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理——联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）镇痛药成瘾后果严重（如盐酸曲马多）作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂来源分类阿片生物碱类：吗啡半合成镇痛药：埃托啡合成镇痛药：哌替啶内源性阿片样肽类镇痛药的分类主要内容阿片生物碱1半合成镇痛药2镇痛药的构效关系及受体模型34几个典型的镇痛药5内源性镇痛物质6合成镇痛药一、阿片生物碱：吗啡及其衍生物2、吗啡的结构特征3、盐酸吗啡的性质1、吗啡的来源4、盐酸吗啡的用途1、吗啡的来源(-)-吗啡(Morphine)罂粟(Papaversomniferum)从罂粟的浆果浓缩物即阿片(Opium)中提取得到，古代用于镇痛1806年，提取分离得到纯品（泽尔蒂纳）(摩尔普斯Morphus)1847年，确定了吗啡的分子式;1927年，阐明了吗啡的化学结构1952年，完成了吗啡的全合成1968年，发表吗啡绝对构型的研究70年代后，逐步揭示其作用机制……阿片生物碱中成分：吗啡、可待因、蒂巴因、那可丁和罂粟碱等2、吗啡的结构特征1、五个环组成的刚性分子：部分氢化的菲环(A，B，C),哌啶环(D)2、两个羟基(3,6)3、一个叔胺4、5个手性碳(C-5、C-6、C-9、C-13、C-14)5、B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式天然存在的吗啡为左旋体吗啡及其衍生物的镇痛作用与分子的构型密切相关右旋吗啡已被合成，无镇痛活性3、盐酸吗啡的性质吗啡注射液的稳定性与溶液的pH值有关：在酸性条件下稳定；在中性或碱性条件下易被氧化——pH4时最稳定在日光(紫外线)、重金属离子存在下可催化其氧化过程配置吗啉注射液时：应调整pH值为3~5；还可充入N2，加焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等抗氧剂如何防止吗啡注射液的氧化？盐酸吗啡的鉴别反应有哪些？1、脱水重排反应阿扑吗啡在NaHCO3碱性条件下，与加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查吗啡在提取中可能带入可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、罂粟酸(meconicacid)，在储藏中可能产生伪吗啡、N-氧化吗啡，因此对这些相关物质应作限量检查。2、盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色3、与甲醛-硫酸试液反应显蓝紫色（Marquis反应）4、与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）盐酸吗啡的鉴别反应有哪些？用于区别吗啡和可待因4、吗啡的代谢5、盐酸吗啡的用途本品口服后，由于肝脏的首过效应，生物利用度低，故常用皮下注射临床应用——吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，主要用于剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药副作用——不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理试图得到无成瘾性、无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡结构进行改造，得到许多新的、各具特色的药物，这些药物被称为半合成镇痛药二、半合成镇痛药化合物结构药物名称RR1R2活性可待因Codeine-CH3-H-CH3镇痛和成瘾性下降海洛因Heroin-COCH3-COCH3-CH3镇痛,毒性和成瘾性增加纳洛啡Nalorphine-H-H-CH2CH=CH2镇痛弱,几无成瘾性,部分激动剂氢吗啡酮Hydromorphone-H——-H镇痛成瘾性增加羟吗啡酮Oxymorphone-H——-OH镇痛成瘾性增加二、半合成镇痛药化合物结构药物名称RR1R2活性纳布啡Nalbuphine—-OH镇痛增加纳洛酮Naloxone—-CH2CH=CH2专一拮抗剂,是吗啡类药物的解毒剂二、半合成镇痛药化合物结构药物名称RR1X活性埃托啡Etorphine-CH3-C3H7....CH=CH…镇痛是吗啡1000~10000倍二氢埃托啡Dihydroetophine-CH3-C3H7....CH-CH…镇痛作用比埃托啡更强丁丙诺啡Buprenorphine-C(CH3)3....CH-CH…镇痛是吗啡的30倍,无成瘾性和副作用CH2几个重要吗啡衍生物的结构变化吗啡类药物的构效关系酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基是必须基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，R2被较大基团取代，可从激动剂转为拮抗剂三、合成镇痛药吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型合成镇痛药2、氨基酮类(苯基丙胺类,phenylpropylamines)3、吗啡烃类(也称吗啡喃,Morphinans)1、哌啶类(piperidines)4、苯吗喃类(Benzomorphans)1、哌啶类(piperidines)化合物结构药物名称活性哌替啶Pethidine1939年不但有解痉作用，且具有镇痛作用；1/5吗啡，有成瘾性；多用于内脏剧烈绞痛、创口痛及麻醉辅助给药安那度尔Prodine1947年-安那度尔的作用2倍于吗啡-安那度尔的作用12倍于吗啡芬太尼Fentanyl1960年为临床应用的强效镇痛药，效力150倍吗啡；有成瘾性；作用强而快，但持续时间短，常与强效安定剂氟哌利多（droperidol）合用，作为“安定镇痛麻醉剂，国内外已广泛应用舒芬太尼Sulfentanil1974年又称噻芬太尼，镇痛作用800倍于吗啡，对心血管系统的影响轻微，全麻效果比芬太尼好2、氨基酮类(苯基丙胺类,phenylpropylamines)1946年进入临床为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用强于右旋体各种剧烈疼痛,并有镇咳作用毒性大，但成瘾性小1957年用于临床为阿片受体激动剂镇痛作用弱，成瘾性小缓解轻中度疼痛3、吗啡烃类(也称吗啡喃,Morphinans)镇痛作用弱镇痛作用4倍于吗啡镇痛作用10倍于吗啡成瘾性小混合型激动拮抗剂4、苯吗喃类(Benzomorphans)化合物结构药物名称作用喷他佐辛Pentazocine镇痛新镇痛作用为吗啡1/3；几乎无成瘾性，第一个非麻醉性吗啡类镇痛药；具有激动—拮抗双重作用非那佐辛Phenazocine镇痛作用为吗啡10倍赛克洛新Cyclocine氟痛新镇痛作用为喷他佐辛的数倍，几无成瘾性，并有安定、肌肉松弛作用镇痛药的特点：立体结构特异性(左旋有效)高度的选择性特异的拮抗剂体内存在特异性的结合位点内源性镇痛物质四、内源性镇痛物质推测阿片受体发现推测并发现脑啡肽（enkenhalins）1975年从哺乳动物脑内找到了二种内源性镇痛物质，两个脑啡肽亮氨酸脑啡肽（l-enkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（m-enkephalin）脑啡肽在脑内的分布与阿片受体的分布相似与阿片受体结合后产生morphine样作用，与吗啡的结构具有相似之处现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽（endorphine）五、几个典型的镇痛药2、盐酸美沙酮3、喷他佐辛1、盐酸哌替啶4、磷酸可待因5、盐酸纳洛酮1、盐酸哌替啶——哌啶类化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride杜冷丁（Dolantin）结构和命名发现系合成镇痛药，结构较吗啡简单，仅具有吗啡的A环和D环先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床，现在临床应用十分广泛理化性质白色结晶状粉末(m.p.186~190℃),无臭或几乎无臭，在水或乙醇中易溶，氯仿中溶解，在乙醚中几乎不溶,一般做成针剂常温下在空气中稳定，但容易吸潮水溶液对石蕊试纸呈酸性反应，pH为4~5(pH=4时最稳定),短时间煮沸不致破坏（空间位阻效应）具有酯的性质，在酸催化下易水解鉴别本品乙醇溶液与苦味酸反应生成黄色苦味酸盐(m.p.188~191℃)与甲醛-硫酸试液反应显橙红色合成阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短(2~4h)常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服生物利用度低，临床常用肌内注射作用及特点主要代谢方式—水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄肝脏代谢葡萄糖醛酸结合物排出体外镇痛活性1/2哌替啶，致惊厥作用较大，消除很慢，累积产生毒性2、盐酸美沙酮——氨基酮类化学名：4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride又名美散痛开链化合物，羰基碳原子带部分正电荷，而氮原子上的未共用电子对有亲核性，形成于吗啡哌啶环相似的结构结构和命名理化性质无色结晶或白色结晶状粉末(m.p.230~234℃),无臭，味苦极易溶于水，易溶于醇和氯仿，不溶于乙醚和甘油pKa为8.25，1%水溶液pH为4.5~6.5含有一个手性碳，具有旋光性，左旋体比右旋体的镇痛作用强20倍，临床常用外消旋体理化性质由于邻位苯基的位阻，羰基化学活性低不能生成缩氨脲或腙不被钠汞齐活异丙醇铝还原本品水溶液遇常见生物碱试剂能生成沉淀与苦酮酸产生沉淀与甲基橙试剂产生黄色的盐沉淀，加入过量氢氧化钠液，析出游离碱(m.p.76℃)水溶液经光照部分分解，溶液变成棕色，pH值发生变化，旋光率降低合成肝脏代谢途径：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等阿片受体激动剂镇痛作用较吗啡强可以口服且作用时间长适用于各种剧烈疼痛，并有显著的镇咳作用创口、癌症剧痛及外科手术后止痛本品毒性较大，有效剂量和中毒剂量接近，安全度小，但耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻临床主要用于海洛因成瘾的戒除疗法（脱瘾法）作用及特点3、喷他佐辛(pentazocine)——苯吗喃类化学名：(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇(2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol又名镇痛新理化性质白色或类白色结晶粉末(m.p.150~155℃),无臭，味微苦不溶于水，可溶于醇，易溶于氯仿，略溶于乙醚，微溶于苯和醋酸乙酯本品属吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床上用消旋体结构中存在叔氮原子，可与酸成盐，临床上常用其盐酸盐由于酚羟基，本品稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色；本品盐酸溶液可使高锰酸钾溶液褪色（苯酚的还原性）合成代谢途径作用及特点部分激动剂（混合激动-拮抗剂）作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用镇痛活性效力为Morphine三分之一