HBsAg检测进展及其临床指导价值

HBsAg定量检测进展及其临床指导价值天津传染病医院贾建伟区分免疫控制期与慢乙肝再活动是目前的临床难点HBeAg+HBeAg–ALTHBV-DNABeobachtenHBeAg+HBVDNA免疫逃逸/再活动非活动性携带状态HBeAg–慢乙肝HBeAg+慢乙肝免疫耐受免疫控制免疫清除免疫控制–无需治疗再活动期患者–需要治疗???HBsAg具有丰富的临床意义Brunetto.JHepatol2010HBVDNA(病毒颗粒)HBV复制qHBsAg病毒颗粒+亚病毒颗粒cccDNA转录/mRNA转录HBV复制血清HBVDNA:HBV复制的标志血清HBsAg:活性cccDNA转录标志AbbottArchitectHBsAgquantRocheElecsysHBsAgIIquant稀释手工处理仪器自动不需要手工预处理的标本的比例~5%~75%处理时间/耗费劳力线性范围(IU/mL)0.05–2500.05–52,000精密度9.2%CV@182IU/mL5.6%CV@6610IU/mL商品化的HBsAg定量检测试剂Boninoetal.APASL2011;Packageinsert:Architect;Packageinsert:ElecsysHBsAgIIquantElecsysHBsAg—宽检测范围可以覆盖绝大多数临床标本ElecsysHBsAg优势:检测范围宽Elecsys线性范围0.05–52,000IU/mLAbbott线性范围0.05–250IU/mL~75%标本–可以一次检测得到最终结果~5%ofsamplesBoninoetal.APASL2011;Packageinsert:ArchitectHBsAgassay;Packageinsert:ElecsysHBsAgIIquantHBsAglevels(IU/mL)0101001,00010,000100,0001,000,000Elecsys与Abbott的检测结果具有良好的一致性HBsAg已逐渐成为慢乙肝领域的研究热点1975198719942010/11超过100篇的会议摘要与发表文献受试者(N)56318438HBVDNA(IU/mL)≤2,0002,001–19,999≥20,000≥20,000肝病无无慢性肝炎肝硬化携带者非活动性活动性活动性活动性HBsAg(log10IU/mL)6543210-1-262.12IU/mL883IU/mL5412IU/mL2740IU/mL0.05百分位第一区间中值第三区间0.95百分位Brunettoetal.Gastroenterology2010HBsAg水平在慢乙肝非活动性携带期最低1.Chanetal.Hepatology2010;2.Nguyenetal.JHepatol20103.Jaroszewiczetal.JHepatol2010亚洲与欧洲研究的结果相似~1,000IU/mL免疫耐受免疫清除免疫控制/非活动性携带者再激活HBeAg阳性阳性阴性阴性HBsAg(log10IU/mL)Chanetal53–432.5–3.0Jaroszewiczetal4.5433.5Nguyenetal54.534HBsAg水平在慢乙肝非活动性携带期最低预测指标:非活动性携带者HBsAgHBVDNA1000IU/mL且2000IU/mLPPV87.9%NPV96.7%Brunettoetal.Gastroenterology2010;Manesisetal.AASLD2010;Martinot-PeignouxAPASL2011利用HBsAg与HBVDNA水平可辨别非活动性携带者209例HBV基因D型患者•在其他针对基因D型患者的研究中获得证实(ManesisAASLD2010)•在其他基因型患者中获得证实(Martinot-PeignouxAPASL2011)结合HBsAg和HBVDNA可定义非活动性携带者并预测HBsAg清除HBVDNA(IU/ml)HBsAg(IU/ml)患者数HBsAg清除3年5年8年≤2000≤1000225%9%21%1000180%0%0%2000≤1000240%0%21%1000390%0%0%≤2000≤100119.1%18.2%37.7%100290%0%0%2000≤10060%0%40%100570%0%2.4%ChanHL,etal.,JInfectDis(inpress)HBsAg定量检测在治疗中的临床价值HBsAg定量是否可作为派罗欣疗效的预测指标?NA治疗过程中HBsAg定量是否具有价值?HBsAg定量指导的RGT策略鼓励患者继续治疗实现持久免疫控制调整治疗方案(联合/换用NA？)尽早调整治疗方案，争取实现持久免疫控制判断时间点？cut-off值？确认应答者确认无应答者聚乙二醇干扰素治疗期间HBsAg定量改变区分应答者与无应答者：HBeAg阳性CHBSonneveldetal.AASLD2010*HBeAg应答:治疗78周HBeAg消失，但HBVDNA10,000拷贝/mL**完全应答:治疗78周HBeAg消失且HBVDNA10,000拷贝/mL聚乙二醇干扰素α治疗0周24周52周78周LTFU无应答(N=137)完全应答**(N=43)部分应答*(N=41)-4-3-2-10HBsAg定量的平均改变(logIU/mL)Ⅲ期临床研究24周HBsAg水平20000IU/mL者治疗结束后6个月HBsAg清除率更高24周HBsAg(IU/mL)6050403020100低(1500)中(1500–20,000)高(20,000)57%35%0%26/4618/52Ganeetal.EASL201124周0/1624周HBsAg(IU/mL)治疗结束后6个月HBeAg血清学转换(%)6050403020100低(1500)中(1500–20,000)高(20,000)54%26%15%74/13655/2118/52P0.0001，1500IU/mL与较高水平相比24周NEPTUNE研究治疗结束后6个月HBeAg血清学转换(%)治疗24周HBsAg定量是治疗结束后HBsAg清除的早期征兆HBeAg阳性患者54%20%在治疗结束后6个月获得HBsAg清除(N=15/74)在治疗结束后6个月获得HBeAg血清学转换(N=74/136)治疗24周时HBsAg1500IU/mL的HBeAg阳性患者**34%患者(N=136/399)在24周时HBsAg1500IU/mL持久的免疫控制Piratvisuthetal.APASL2010派罗欣治疗期间HBsAg定量改变区分治疗的应答者与无应答者：HBeAg阴性CHBMoucarietal.Hepatology2009*治疗结束后1年HBVDNA检测不到，PCR检测**治疗末HBVDNA检测不到但随访24周复发持续应答(N=12)*复发(N=18)**无应答(N=18)聚乙二醇干扰素α-2a治疗122448729612340HBsAg(logIU/mL)时间(周)0PegBeLiver研究:24周HBsAg定量水平可预测派罗欣延长治疗的持久免疫控制Lamperticoetal.EASL201148周≥10%10%P=NS2/1501013%506070304/3611%204012周5/1310/3938%26%96周≥10%10%P=NS≥10%10%P=NS3/1801017%303/339%204024周11/194/33≥10%10%48周96周58%12%506070P=0.002治疗时间治疗结束后1年HBVDNA≤10,000拷贝/mL的患者比率(%)治疗24周HBsAg定量是治疗结束后HBsAg清除的早期征兆HBeAg阴性患者在治疗结束后5年获得HBsAg清除(N=13/29)在治疗结束后1年HBVDNA≤10,000拷贝/mL(N=29/67)43%45%治疗24周时HBsAg自基线下降≥10%的HBeAg阴性患者**56%患者24周时HBsAg下降≥10%持久的免疫控制Marcellinetal.APASL2010MoucariRetal.Hepatology2009.*SVR定义为治疗结束后24周HBVDNA不可测(70cp/mL)派罗欣(PEG-IFNα-2a)48周N=12N=36SVR(+)24周HBsAg下降≥1logIU/mLPPV=92%NPV=97%SVR(-)24周HBsAg下降＜1logIU/mLN=11N=1N=1N=35SVR(+)SVR(-)48例HBeAg阴性患者派罗欣治疗期间HBsAg定量自基线降幅预测治疗结束后24周HBVNDA应答24周HBsAg定量HBeAg阳性患者延长治疗至72周≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0lg拷贝/mL联合*/改用核苷(酸)类似物≤1500IU/mL1500-20000IU/mL如未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg定量持续下降《专家建议》推荐HBsAg定量指导的RGT治疗策略—HBeAg阳性48周标准治疗万谟彬,等.中华传染病杂志2010.下降＜1lgIU/mL下降＞1lgIU/mLHBeAg阴性患者10IU/mL24周HBsAg定量10IU/mL,但持续稳定下降延长治疗至72周联合*/改用核苷(酸)类似物48周标准治疗48周HBsAg定量万谟彬,等.中华传染病杂志2010.《专家建议》推荐HBsAg定量指导的RGT治疗策略—HBeAg阴性可靠的HBsAg定量检测结果（实验室)根据HBsAg定量水平预测治疗应答(临床)调整治疗方案持久免疫控制，改善患者结局持久免疫控制，改善患者结局小结•HBsAg定量检测技术的发展以及商业化检测技术的应用使HBsAg在慢乙肝诊疗中发挥越来越大的作用•低HBsAg定量水平是非活动性携带期的标志，HBsAg定量结合HBVDNA水平可更准确的判断非活动携带状态•在PEG-IFN治疗中，HBsAg定量可预测应答，指导治疗，实现更高持久免疫控制•初步研究结果显示，在核苷(酸)类似物治疗中HBsAg定量对于持续应答具有一定预测价值谢谢