耐药金黄色葡萄球菌治疗指南

英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的预防和治疗指南经广泛查阅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的预防和治疗相关文献综述，并进一步参考英国MRSA抗生素敏感性资料而制定本指南。对由MRSA引起的普通感染的治疗，携带点（carriagesites）MRSA的根除，外科病房感染的预防提出了一些建议。处理此类问题适用的现有几种抗生素以及将来可能适用的新情况。内容：1.基本情况介绍2.英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）抗生素耐药性的普遍性3.糖肽类的使用4.皮肤和软组织感染4.1脓包和疖4.2溃疡和肿痛（sores）4.3蜂窝织炎和外科病房感染4.4静脉灌注点5.尿道感染6.骨骼和关节感染7.菌血症和心内膜炎8.呼吸道感染9.眼睛和中枢神经系统感染10.携带菌的根除11.外科手术感染的预防12.总结注意：所述药物剂量均为成人剂量而非儿童剂量1.基本情况介绍英国MRSA感染控制指南曾经由英国抗菌化疗学会和医院感染学会在1986年和1990年联合出版，并在1998年联合感染控制护理协会出版一次。随着更新的抗生素，例如新糖肽类抗耐药菌抗生素替考拉宁（teicoplanin）、奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺酰基普那霉素IA(quinupristin/dalfopristin)和利奈唑胺（linezolid）等授权使用，抗生素耐药性健康特别顾问委员会(Health’sSpecialAdvisoryCommitteeonAntimicrobialResistance，SACAR)要求三家专业机构修订该指南。工作组尽可能地对三期临床试验中的非授权化学物纳入考虑范围。SACAR要求指南不能像以前的指南那样只专注于MRSA感染的预防和控制，而应扩大范围涵盖MRSA的实验室诊断和易感性试验。英国并不缺乏治疗MRSA的有效抗生素。本指南着眼于解决医院和社区内成年人和儿童MRSA感染的预防和治疗（MRSA的实验室诊断和易感性试验发表在December2005issueofJACandguidelinesforthecontrolandpreventionofMRSAinhospitalsareduetobepublishedintheJournalofhospitalInfection)。文献检索从1998年到2003年，使用MEDLINE和EMBASE在线检索，设限范围人类研究和英文出版。……本指南的建议附有分类分级以标定支持该建议证据的水平和力度。分类采用SACAR和CDC的证据评级。每一建议根据现有的科学资料、理论原理、适用性和经济影响来分类，分类如下：IA.强烈建议执行，有设计良好的试验、临床或者流行病学研究强烈支持；IB.强烈建议执行，有一定的试验、临床或者流行病学研究支持，并有坚实的理论原理支持；IC.应邀执行，只有在联邦或州的规则或标准授权下执行，或者代表制定的协会标准；II.建议执行，有建议性的（非权威性的）临床或流行病学研究支持，或有某理论原理支持；未解决问题，没有可供建议，没有一致意见或功效没有足够证据。因为通常没有充足的证据支持哪一种抗生素可供选用，对于过敏或者耐受性较低的病人，本文没有详细论述可供替换的抗生素优选方案。因为往往没有足够证据或迹象提示哪一种抗生素可供选用，所以对首选抗生素过度敏感或缺乏耐受的患者，我们没有把这些患者的替代用药纳入讨论范围。然而，如果对引述的抗生素敏感性相关资料仔细分析，在本指南里包含的大量抗生素选择（方案）其实对可能的合适选择（方案）已有所提示。过去十年里，尤其是在英国，MRSA引起的感染在一些国家已大幅上升。引用新西兰的话来说:“总之，监护不力、医护人员不足、人员培训不够、病人过载、缺乏隔离、频繁的病人和医护人员的挪位以及对感染控制程序的重视不足等导致MRSA和其它院内感染风险上升。虽然MRSA在社区中的出现上升趋势，但仍主要与医院、康复和家居的病人相关。源于社区的MRSA有时来自既往卫生保健环境或家庭接触中的隐性感染？（silentacquisition），有一项研究认为隐性感染？（silentacquisition）与过去照料住院病人超过5天有关。带有Panton-Valentineleucocidin（毒力基因）的真正的社区获得性MRSA也未必有多少共同新特征。MRSA难以控制，其存活（能力）或因抗生素使用增加而增强，虽然美国卫生保健流行病学会详尽分析了其潜在干扰因素，但并未就抗生素（使用）方针得出任何有效的常规控制方案。MRSA新克隆株的选择（进化）意味着用于预防和治疗它的抗生素也将变化。一株抗生素耐药株的演化和传播时序不好描述，但抗生素使用必须及时适应国家有时甚至是地方抗生素耐药流行趋势。总而言之，英国的抗生素使用类似于诸如芬兰等低MRSA流行国家，在外科领域回到过去使用第一代头孢菌素（cephalosporins），减少使用第三代头孢菌素和氯林可霉素/氯洁霉素,减少使用头孢他啶和环丙沙星将有助于减少MRSA的不同医院的流行。抗生素使用方针调整后的卫生保健部门比医院MRSA流行率低，但结果难以评价。显然，头孢菌素和氟喹诺酮类的大量使用在MRSA环境选择中至关重要，正如大环内酯类、青霉素甚至氨基糖甙类(aminoglycosides),但证据还有待完善。曾有研究认为喹诺酮的使用与MRSA携带菌周期延长有关。最近的SHEA指南强调了良好的抗生素工作（stewardship）尤其是氟喹诺酮类使用的重要性。抗生素使用的减少过去也曾与某种克隆株抗药性的根除有关，例如，20世纪70年代丹麦和伯明翰市四环素使用的减少与MRSA四环素耐药株的减少有关。然而,这不是解决问题的根本方法，因为存在其它干扰因素，比如抗生素控制管理措施也许会遭遇抵制。高皮肤浓度的抗生素包括氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素和lincosamines。有关限制这些化学物的使用所能达到的效果，尤其是它们在减少MRSA演化方面的价值，相关信息甚少，但这些化学物用于抗性表皮葡萄球菌却广为人知，尤其是与喹诺酮联用。在当前英国MRSA对四环素普遍易感的情况下，如果广泛使用大环内酯类和氟喹诺酮类治疗呼吸道感染，这也许对MRSA演化起到促进作用。MRSA最低抑制浓度上升株和万古霉素及替考拉宁临床耐药株的出现值得关注，因为这些耐药株的出现可能促使（医生）使用更昂贵和更少用的新抗生素。一些菌株上存在的vanA基因提示它来自革兰氏阳性细菌，但多数分离株的耐药性源自非转化机制。英国出现的万古霉素耐药性和中间抗性的金黄色葡萄球菌，其出现尽管有警示意义，但在世界上并不多见。然而，根据法国和比利时的调查来看，少数具有更高糖肽类最低抑制浓度的MRSA株（hetero-GISA；GISA是指糖肽类中间耐受型金黄色葡萄球菌glycopeptideintermediate-insistenceS.aureus)在英国可能更具普遍性。尽管有文献谈到这种菌株个体治疗的失败，但这些菌株的可靠检测很困难，同时，对其异质抗性（hetero-resistance）是否与治疗失败相关还缺乏系统研究。这种菌株可能具有更高的万古霉素最低抑制浓度。替考拉宁易感性减低的MRSA菌株在英国已有描述，有一株广泛流行菌株甚至已经详细定义，并被命名为EMRSA-17。替考拉宁耐药株也在法国已有报道。体外易感的万古霉素治疗失败病例已有发生。对万古霉素最低抑制浓度≥1mg/L（成功率7/42)易感株感染较之于最低抑制浓度＜1mg/L（成功率10/21)易感株感染对万古霉素治疗更有可能失效。这与辅助基因调控子的II组多态性有关，这还需要证实。可以认为，最低抑制浓度在1-4mg/L之间的MRSA感染应该使用其它治疗（方案），因此，用万古霉素治疗MRSA时通常应该确定其万古霉素最低抑制浓度。也可以这样认为，在常规临床实践中，用其它检测方法来诊断其多态性会有所帮助。值得注意的是，上述遗传标记也与hetero-GISA表现型的获得有关。需要指出的是本研究中治疗失效与30天死亡率变化无关，但会反应万古霉素治疗无效的治疗变化。20–25mg/L高浓度万古霉素并不能提高疗效，这表明对hetero-VISA(此处VISA是指万古霉素[抗性？]中间型金黄色葡萄球菌,vancomycin-intermediateS.aureus)耐药现象未必要采取提高药物剂量的措施，也不表明治疗一定要更高的药物血清浓度。然而，并未特别针对hetero-VISAMRSA感染中选用更高剂量治疗方案能否获得更好疗效进行评估。多数已发布的指南着重解决感染控制措施而对长期监护和急性期的抗生素优选重视不足。本工作组以前发布的指南仅有有关化学治疗方面的简短内容。本指南明确针对金黄色葡萄球菌抗菌化学治疗方面。大多研究表明MRSA比甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptibleS.aureus，MSSA)具有更高的死亡率，这也可根据meta-analysis分析得出。难以解释之处在于MRSA感染往往来自医院，当需要在医院逗留的其它疾病辅助因子存在时，不能把死亡率都规因于抗生素耐药性单个因素。有两项研究表明，从β-内酰胺抗生素改用合适的治疗方法治疗甲氧西林耐药株，48小时以内相对短期的延误不会影响疗效。对于MSSA菌株，氟氯西林（flucloxacillin）或氯洒西林（cloxacillin）是更好的选择，而且它们由口服摄入，管理便利。对易感菌株的菌血症和呼吸道原发灶病人，这些药物较之于糖肽类更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在总体上预测菌血症死亡率方面显得也很重要。糖尿病的有效控制、脓肿的引流和诸如静脉输液管等病源的清除在预后上非常重要。使用β-内酰胺与其说是出于存活率的考虑，毋宁说是出于病人安全、便利和价格便宜等的考虑，但是万古霉素治疗MSSA感染病人具有更高的复发率，这意味着当感染株为易感株时β-内酰胺不失为更好的选择。不过，用糖肽类或β-内酰胺治疗MSSA金葡菌菌血症病人的总30天死亡率在两项研究中大体相当。有关比较氯洒西林或氟氯西林和萘夫西林或其它青霉素酶抗性（penicillinase-resistant）青霉素的研究资料很少，没有理由存在太大差别。氟氯西林或氯洒西林仍然是治疗感染金黄色葡萄球菌社区病人的重要抗生素，但在高MRSA流行区如医院等环境疗效欠佳。氟氯西林在英国是治疗MSSA的权威选择药物，也是非MRSA高流行区优选的经验治疗方案。究竟罹患人群中MRSA流行到达什么程度才应该弃用氟氯西林或其它青霉素酶-稳定型（penicillinase-stable）青霉素，这一点还存在争论，但10％的耐药率业已作为革兰氏阴性感染中避免使用庆大霉素的经验指标，我们推荐在用isoxazolylpenicillins青霉素或头孢菌素治疗金黄色葡萄球菌感染的时候使用同样的阈值。这个阈值可以根据感染的严重程度进行相应调整，如果已知金黄色葡萄球菌菌株的抗生素易感性，应尽可能用糖肽类和利奈唑胺对氟氯西林进行后继治疗[II类]。本文其余部分讨论了MRSA感染的治疗。2.英国MRSA抗生素耐药性的流行状况为了解MRSA感染在医院和社区内存在的威胁程度，本工作组搜集了英国MRSA感染抗生素耐药性的流行信息。调查涉及范围包括欧洲抗生素耐药性监测系统（EuropeanAntimicrobialResistancesurveillanceSystem，EARSS）血培养分离株监测调查，MRSA对菌血症的影响(来自英格兰、威尔士和苏格兰独立研究)，收集了2001–03年英国MRSA菌血症抗生素耐药率方面信息，其中包括多药耐药和地区变异系统信息。菌血症监测报道存在77％的环丙沙星耐药株，67％的红霉素耐药株,35％的甲氧苄氨嘧啶耐药株，12％的庆大霉素耐药株，4％的四环素耐药株，2％的夫西地酸钠/梭链孢酸钠（sodiumfusidate）耐药株和1％的利福平耐药株。为了对所收集信息进行补充，2004年我们发送了一份问卷到全英国各大医院，以搜集医院7天内住院病人中MRSA感染数量和病情方面信息。从309