临床麻醉相关药理学基础(之三)

临床麻醉相关药理学基础（三）2关注点（一）药品的理化特性•物理性状•化学结构•给药途径•主要用途•优劣利弊•……3关注点（二）药物代谢动力学吸收分布代谢排泄药物的体内过程（机体对药物的处理）4关注点（三）药物效应动力学药物对机体的作用及其作用机制5《朱子语类》卷九《论知行》篇曰：“不可去名上理会。须求其所以然。”“事要知其所以然。”内容深化学习之7药物效应动力学（学习要点）1.药物作用的称谓表达2.药物对机体功能的影响3.药物作用的选择性及影响因素4.药物作用的部位5.药物作用的构效关系6.药物作用的时效关系7.药物作用的量效关系8.药物作用的不良方面8药物作用的称谓表达•Drugaction–药物对机体所产生的初始作用（动因）–是分子反应机制•肾上腺素：药物作用是激动支气管平滑肌细胞膜上的β2受体•Drugeffect–药物作用所引起的机体机能（或）形态改变–是继发的反应（后果）•肾上腺素：药物效应是使支气管平滑肌松弛9药物对机体功能的影响•Failure（特殊性质的抑制）•Excitation•Augmentation•Inhibition•paralysis功能提高功能降低10药物作用的选择性•药物在治疗剂量范围内•选择性作用于一个或几个器官、组织•机制①药物在体内分布不均匀②药物与组织或受体的亲和力③组织器官的结构特点④组织细胞的生化过程阿托品M特异性选择性并不高有抑制有兴奋心脏血管平滑肌腺体CNS11药物作用的选择性•是相对的–同类药物，有较高的，也有较低的–同一药物，小剂量时较高，增大剂量降低•选择性较高的药物，治疗针对性强–研究新药的主要方向•选择性低的药物，也并非不好–广谱抗心律失常药–广谱抗生素12药物作用的部位•Localaction–药物被吸收进入血液之前对其所接触组织的直接作用–硫酸镁：口服，肠道内不吸收，引起导泻作用•Generalaction–药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起的作用–也称：吸收作用或系统作用–硫酸镁：注射，抗惊厥、降血压13药物作用的构效关系•化学结构&药理活性•药物的化学结构–决定药物化学反应的专一性–后者决定药物作用的特异性•药理活性–药物+靶点（其结合能力称为“亲和力”affinity）–结合后引起机体反应，称为效应力或内在活性•药物靶点–受体、酶、离子通道、载体、膜蛋白质14药物与靶点结合形成复合体•产生药理效应，即药物具有亲和力和效应力–激动药（agonist），也称兴奋药、促效药•有亲和力，但不产生效应者–对抗药或拮抗药（antagonist）–也称阻滞药（blocker）•有亲和力，但效应力微弱–单独用药时具有较弱激动作用，称部分激动药–另有激动药存在时则呈现对抗作用（烯丙吗啡）•结构相似的药物能与同一靶点结合–引起相似作用，称为拟似药（拟胆碱药：氨甲胆碱）–引起相反作用，称为拮抗药（抗胆碱药：普鲁本辛）15药物作用的时效关系•药物作用&时间•潜伏期（latentperiod）–给药到开始出现效应的一段时间–反映药物的吸收、分布过程和起效的快慢•静脉注射无吸收过程，但可能有潜伏期–（超）速效、中效、慢效药•持续期（persistentperiod）–开始起效到效应消失–反映药物作用维持时间的长短–（超）短效、中效、长效药16时间药理学chronopharmacology•机体“生物钟”对药物效应产生的影响–时间生物学与药理学的交叉学科•生物节律与药物之间互为影响–对制定合理治疗方案、选择最佳给药时间、提高疗效，减少不良反应均有重要意义•例如：人前臂注射利多卡因，比较作用维持时间–07:00，20min–13:00，52min–23:00，25min引自：喻田，王国林《麻醉药理学》P3117药物作用的量效关系•药物剂量&药物效应•不同药物，量效关系和曲线不同•一定范围内，药物效应随剂量增大而增强–不一定成正比–剂量增大到一定限度，效应可不再增加，甚或减弱–不良反应往往加重18药理效应强弱的表达•Quantitativeresponse（量反应）–连续增减的量变（血压的升降、平滑肌舒缩）–具体数量或最大反应的百分率表示•Qualitativeresponse（质反应）•All-or-noneresponse–全或无、阳性或阴性表示如：死亡与生存，惊厥与不惊厥–必须由多个标本以阳性率表达19常用剂量概念①minimallethaldose–最小致死量②minimaltoxicdose–最小中毒量③maximaldose–极量④therapeuticdose–治疗量⑤minimaleffectivedose（thresholddose）–最小有效量5432120药物的临床应用最小有效量最小中毒量最小致死量极量ED（C）MECMTCMLC安全范围治疗量常用量均值21药物的治疗指数•Therapeuticindex，TILD50（半数致死量）5%致死量（LD5）ED50（半数有效量）95%有效量（ED95）•评价药物安全性的重要指标•TI越大，药物越安全TI=22麻醉药效的比较•Efficacy（效能）–药物产生最大效应的能力（最大麻醉深度）–Emax•Potency（效价强度）–药物达某一效应所需的相对剂量或浓度（越小，效价强度越大）–常用1/2Emax，或ED50比较挥发性麻醉药（乙醚等），足够高的浓度可达到深度麻醉，甚至致死高效能全麻药氧化亚氮，即使吸入浓度高达80%，或100%（临床不允许），也不能产生深麻醉低效能全麻药（死亡系缺氧而非深麻醉所致）吗啡对锐痛有效，阿司匹林仅对钝痛有效，加大剂量也不能缓解锐痛和内脏绞痛吗啡的镇痛效能高，阿司匹林镇痛效能低23麻醉药效的比较•Efficacy（效能）–药物产生最大效应的能力（最大麻醉深度）–Emax•Potency（效价强度）–药物达某一效应所需的相对剂量或浓度（越小，效价强度越大）–常用1/2Emax，或ED50比较MAC（minimumalveolarconcentration）一个大气压下，使50%的患者或动物对伤害刺激不再产生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺泡气）内麻醉药浓度单位：vol%（容积百分比）氧化亚氮105，地氟烷6，七氟烷1.85，恩氟烷1.68，异氟烷1.15，氟烷0.77MAC可以相加全麻药的作用包括镇痛、镇静、催眠、遗忘、肌松、意识消失等诸方面，MAC主要反映药物的制动作用，并不能代替其全部作用。24效能和效价强度的临床意义•反映药物的不同性质–用于评价同类药物中不同品种的作用特点•例如：–乙醚、氟烷，均为高效能全麻药•但效价强度不同（MAC：1.92，0.77）–哌替啶100mg，吗啡10mg，芬太尼0.1mg•等效剂量（镇痛效果相当）•效价强度（1000倍，100倍）•选择药物：–效能：对机体生理功能干扰程度–效价强度：确定用药剂量25药物作用的机制作用机制分类1）特异性–与药物的化学结构密切相关2）非特异性–一般指药物通过其理化性质发挥作用–与药物的化学结构无明显关系•一个药物可以有多种作用机制–之一或两者兼有①基本骨架②活性基团③侧链长短④立体构型⑤旋光性⑥手型26㈠特异性作用机制1.受体：G蛋白偶联受体类型最丰富•阿片类、儿茶酚胺类2.离子通道：药物直接改变膜电位1）配体门控离子通道：增强或抑制神经递质诱导得离子流•如烟碱样乙酰胆碱受体，GABA4受体•大多数催眠药或镇静药2）电子门控离子通道：电压感受器调节电兴奋膜的离子通透性而介导神经信号•如钠通道。局部麻醉药3.离子泵：如Na-K-ATP泵4.第二信使：放大药物作用。如G蛋白5.酶：如胆碱酯酶抑制药（新斯的明）胆碱酯酶复活药（解磷定）27㈡非特异性作用机制•通过药物的理化性质发挥作用酸碱性、脂溶性、解离度、表面张力、渗透压等与其化学结构无关•机理：①改变细胞外环境的pH②螯合作用③渗透压作用④通过脂溶性影响神经细胞膜的功能⑤消毒防腐28药物作用的不良方面•药物作用：具有二重性（dualism）①治疗作用：符合用药目的，达到防治疾病效果②不良反应：不符合用药目的，甚或不利于患者的反应•两者均为药物所固有的效应–一般情况下，可以预知，但不能避免•丙泊酚：注射痛•芬太尼：肌强直，呛咳反应•司可林：颅内压、眼压升高29药物的不良反应A型：与药物固有作用相关•Sideeffect（reaction）•Toxicreaction•Residualeffect–Aftereffect后遗效应•Secondaryeffect•Withdrawalsymptom–停药反应•Drugdependence–药物依赖性•Drugresistance–药物耐受性B型：与遗传有关•Idiosyncraticreaction–特异质反应•Allergy-变态反应•Allergicresponse–过敏反应•Anaphylactoidreaction–类过敏反应30☆副作用•治疗剂量下出现的与药物治疗目的无关的作用•多数可以自行恢复。•药物选择性不高，作用广泛所致。•治疗作用与副作用是可以变换的。1）阿托品缓解内脏绞痛时，抑制腺体分泌所致的口干；麻醉前给药时，松弛平滑肌导致腹胀；2）普鲁卡因局麻时，误入血或吸收过快；静脉滴注时，全麻作用31☆毒性反应•原因：1）药物剂量过大（急性）2）用药时间过长所致（慢性、长期毒性）3）规定剂量内，机体对药物敏感性增高•另外：包括遗传毒理“三致”效应1）Mutagenesis（致突变）2）Carcinogenesis（致癌）3）Teratoeenesis（致畸）32☆残留作用（后遗效应）•停药后血浆药物浓度已降至阈浓度（最低有效浓度）以下的残存药理作用。例硫喷妥钠10-20秒起效，意识消失10-20min初醒（药物再分布肌肉、脂肪）宿醉现象（缓慢释放回入血循环）谢谢关注待续