C3肾小球病新概念及专家共识 上海

C3肾小球肾病新概念及专家共识梅长林解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾内科MPGNIMPGNIIMPGNIII历史分类I型MPGNII型MPGN，或致密物沉积病（DDD）III型MPGN光镜改变系膜增殖伴插入及GBM双轨征（MPGN样改变）各类肾小球组织学改变伴或不伴MPGN样改变MPGN样改变，通常伴膜性特征电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及膜内高电子致密物沉积系膜、内皮下、上皮下和/或膜内沉积免疫荧光C3及IgG和/或IgM，C1q仅有C3仅有C3仅有C3C3及IgG和/或IgM，C1q现代分类I型MPGNC3肾病III型MPGNC3GNDDDC3GND‘AgatiVD,etal.KI.2012;81：434内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结专家共识会议2012年8月，第一届C3肾小球肾病专家共识会在英国剑桥召开MatthewPickering和TerryCook担任召集人来自英国、美国、法国、西班牙、塞浦路斯等国家的26位专家参会讨论与会者专业领域包括肾脏病理、肾脏病临床、补体生物学、补体治疗学等会议目的通过讨论，在以下方面达成共识1.C3肾小球肾病的概念2.C3肾小球肾病的补体检测3.C3肾小球肾病的补体抑制治疗4.C3肾小球肾病的国际登记提出C3肾小球肾病新概念的背景C3沉积病在肾脏病理表现多种多样，具有异质性，目前基于形态学的病理描述不能满足诊断的需要如：膜增生性肾小球肾炎II型伴C3沉积随着对补体介导的肾脏损伤的进一步认识，通过特异性补体检查鉴别病因成为可能一些补体抑制剂获批进入临床，需要将治疗上可能受益的病人群细分出来内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结C3肾小球肾病新概念免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数可在光镜下表现正常免疫荧光表现a.DDDb.C3GNc.C3GN免疫荧光表现研究显示：仅41%DDD只有补体C3沉积，不伴免疫复合物沉积，59%可伴IgM沉积（最高1+）；80%以上C3免疫荧光在2+以上有研究显示C3GN可有IgG沉积（3/8）a.C3GNC3c沉积b.C3GNIgG沉积电镜表现a.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积b.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积c.C3GN电子致密物沉积，基底膜增宽d.C3GN上皮下驼峰样电子致密物沉积专家共识：关于病理C3肾小球肾病特指由于补体系统异常活化、沉积、降解所致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以C3为主的补体沉积伴电子致密物沉积肾脏病理诊断C3肾小球肾病需结合临床病史、光镜、免疫荧光及电镜肾小球肾炎伴C3沉积：指C3c沉积为主，即C3c免疫荧光强度较其他强2级以上（强度包括-，+-,1+，2+，3+）专家共识：关于病理形态学描述“肾小球肾炎伴C3沉积”可纳入多数C3肾小球肾病，排除免疫复合物引起的肾病需要指出的是，链球菌感染后急性肾小球肾炎可表现为C3沉积，可诊断为肾小球肾炎伴C3沉积（感染相关）肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的C3肾小球肾病可诊断为致密物沉积病，否则诊断为C3肾小球肾炎。即使光镜高度怀疑致密物沉积病，确诊仍需电镜内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结补体系统简介补体系统在先天性免疫与获得性免疫中发挥着重要作用根据补体激活起始顺序，可分为3条途径：经典途径、旁路途经及甘露聚糖结合凝集素活化途径C3在上述3条补体途径中起枢纽作用。3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9）补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白专家共识：补体相关检测检测内容备注血清C3、C4C3下降，C4正常提示补体旁路途径激活C3肾炎因子与C3肾小球肾病相关，发病机制未明血清补体H因子与C3肾小球肾病相关，同时伴C3下降血清异常蛋白检测与C3肾小球肾病相关，排查异常蛋白是否与补体异常激活相关补体H因子相关蛋白5（CFHR5）基因突变CFHR5肾病是引起C3肾小球肾病的病因之一推荐所有患者检测推荐根据患者具体情况选择检测检测内容备注血清补体B因子与补体旁路途径激活相关血清C5在补体激活后的共同末端通路可能下降，提示可能对C5抑制剂治疗有反应C3活化产物：C3d、C3c、C3adesArgC3活化产物作为标记物比C3更敏感C5活化产物：C5adesArg、可溶性C5b-9C5活化产物作为标记物比C5更敏感补体H因子自身抗体与C3肾小球肾病相关，发病机制未明；对C3下降、C3肾炎因子阴性者更具意义补体B因子自身抗体与C3肾小球肾病相关，发病机制未明补体调节基因突变（如CFH、CFI、CD46），活化蛋白基因（C3、CFB）与C3肾小球肾病相关，C3下降、C3肾炎因子阴性者筛查CFH基因突变非常重要专家共识：补体相关检测血清C3、C4、补体H因子、C3肾炎因子、异常蛋白检测具有明确诊断意义，故应检测基于对CFHR5肾病致病原因和临床特点的了解，建议检测是否存在该基因突变其他检测根据患者具体情况进行选择以上建议对于肾移植患者同样适用相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测专家共识：关于补体检测内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结C3肾小球肾病治疗免疫抑制治疗血浆置换肾移植抗补体C5治疗：依库珠单抗免疫抑制治疗尽管C3肾小球肾病新概念近年才形成，但可假设该病一直客观存在严格按新概念回顾既往资料具有一定难度：无统一标准，病理类型具有异质性；病例中常包含免疫复合物引起的肾病2012年前，以T细胞和B细胞为靶向的细胞免疫抑制治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗）伴或不伴血浆治疗；近期，治疗方案包括抗补体C5治疗目前证据不支持免疫抑制治疗激素：一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究报道激素治疗致密物沉积病5年未达到临床缓解吗替麦考酚酯和利妥昔单抗：有研究报道不能改变C3肾小球肾病肾脏预后；对于能否降低C3NeF，研究结果不一激素+吗替麦考酚酯+利妥昔单抗：治疗反应不佳KDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯加小剂量激素，疗程6个月免疫抑制治疗血浆置换目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解肾移植小样本临床数据提示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高18例DDD肾移植后11例复发（61%）10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）11例DDD6例复发（54.5%）依库珠单抗，抗补体C5单克隆抗体，2008年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的治疗，2011年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）与补体C5结合后可防止C5转化酶将其裂解为C5a及C5b，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解个案报道和小样本临床试验结果有效依库珠单抗eculizumab依库珠单抗治疗C3肾小球肾病C5近端补体末端补体1.Soliris®(eculizumab)SummaryofProductCharacteristics.AlexionEuropeSAS;2012.2.RotherRPetal.NatureBiotech.2007;25(11):1256-1264.3.WalportMJ.NEnglJMed.2001;344(14):1058-1066.4.FigueroaJE,DensenP.ClinMicrobiolRev.1991;4(3):359-395.C5a依库珠单抗近端补体功能得到保留弱的过敏毒素作用免疫复合物清除作用•微生物调理作用末端C5a和C5b-9活性被阻依库珠单抗和补体C5结合C5b-9C5bC3C3aC3b补体级联反应依库珠单抗治疗病例报道（1）VivarelliM,e.NEnglJMed2012;366:1163–1165.VivarelliM,e.NEnglJMed2012;366:1163–1165.依库珠单抗治疗病例报道（2）22岁女性，DDD和肾病综合症，5年激素治疗无效2个DDD高危CFH等位基因，实验室检查：血浆中C3低，C3肾炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高，肾功能正常使用利妥昔单抗治疗，用药后C3肾炎因子下降，但疾病无缓解；用药5个月后，肌酐上升，遂停药。使用依库珠单抗治疗48周后，血清白蛋白恢复正常，肌酐下降。治疗后未复查肾活检DainaE,.NEnglJMed2012;366:1161–1163.DainaE,.NEnglJMed2012;366:1161–1163.DainaE,.NEnglJMed2012;366:1161–1163.依库珠单抗治疗病例报道（3）29岁患者，肾移植4周后DDD复发尽管使用了强的松、MMF和FK506治疗，尿蛋白仍高达6克/24h。患者C3水平低，C3肾炎因子阳性，无补体基因突变使用利妥昔单抗及血浆置换治疗后C3肾炎因子恢复正常，但病情继续恶化。在移植后13周开始依库珠单抗治疗。肌酐从4.93mg/dl恢复到1.9mg/dlMcCaughanJA,AmJTransplant2012;12:1046–1051.治疗方面需解决的问题哪些患者需要积极治疗，哪些患者疾病呈良性过程？特定的临床类型或病理类型是否与治疗反应性相关？是否与长期预后相关？根据目前对疾病的认识，C3肾小球肾病是补体旁路途径异常相关的疾病，抗补体治疗是唯一有效的治疗方式吗？是否能治愈？一旦开始治疗，疗程多久？是否有一定稳定期免于用药？未来的治疗药物：C3转化酶抑制剂，C5或补体终末产物（膜攻击复合物）抑制剂专家共识：关于治疗和登记共识专家组致力于建立和完善C3肾小球肾病国际登记制度利于进一步认识该病病理谱、进行严重程度评分，指导治疗和判断预后利于将特异的病理参数与临床表现、实验室检查、治疗反应进行结合，分析特异的病理改变与相应的治疗是否具有相关性若血或肾组织中有C5活化的证据，考虑给予抗C5治疗以C3转化酶抑制剂为代表的新治疗将会是热点内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子回顾分析英国和爱尔兰1992年-2012年NHS资料库80例符合C3肾小球肾病诊断，其中21例致密物沉积病，59例C3肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%推算经肾穿刺证实C3肾小球肾病人群发病率为1/100万人年DDD与C3GN相比，患者更年轻化，C3水平更低血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血压、肝功能无统计学差异光镜DDD患者易出现新月体C3GN患者更易出现肾小球硬化，小动脉硬化，间质纤维化电镜DDD和C3GN电镜表现不一C3肾小球肾病光镜下各种不同表现A.DDD强嗜锇电子致密物沉积B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积C.C3GN电子致密物在系膜区扩张，在基膜内和上皮下沉积D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子DDD与C3GN治疗方案无明显差异肾脏