循证指南：儿童及成人惊厥性癫痫持续状态(CSE)的治疗

1AmericanEpilepsySocietyGuideline循证指南：儿童及成人惊厥性癫痫持续状态(CSE)的治疗——来自美国癫痫学会指南委员会的一份报告TracyGlauser,MD,1ShlomoShinnar,MD,PhD,2DavidGloss,MD,3BrianAlldredge,PharmD,4RavindraArya,MD,DM,1JacquelynBainbridge,PharmD,5MaryBare,MSPH,RN1,ThomasBleck,MD,6W.EdwinDodson,MD,7LisaGarrity,PharmD,8AndyJagoda,MD,9DanielLowenstein,MD,10JohnPellock,MD,11JamesRiviello,MD,12EdwardSloan,MD,MPH,13DavidM.Treiman,MD141DivisionofNeurology,ComprehensiveEpilepsyCenter,CincinnatiChildren’sHospitalMedicalCenterandUniversityofCincinnatiCollegeofMedicine,Cincinnati,OH2DepartmentsofNeurology,Pediatrics,andEpidemiologyandPopulationHealth,andtheComprehensiveEpilepsyManagementCenter,Monte-fioreMedicalCenter,AlbertEinsteinCollegeofMedicine,Bronx,NY3CAMCNeurologyGroup,Charleston,WV4SchoolofPharmacy,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,CA5DepartmentofClinicalPharmacy,UniversityofColorado,SkaggsSchoolofPharmacyandPharmaceuticalSciences,Aurora,CO6DepartmentsofNeurologicalSciences,Neurosurgery,Medicine,andAnesthesiology,RushUniversityMedicalCenter,Chicago,IL7DepartmentsofNeurologyandPediatrics,WashingtonUniversitySchoolofMedicine,St.Louis,MO8DivisionofPharmacy,CincinnatiChildren’sHospitalMedicalCenter,Cincinnati,OH9DepartmentofEmergencyMedicine,MountSinaiHospital,MountSinaiSchoolofMedicine,NewYork,NY10DepartmentofNeurology,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,CA11DivisionofPediatricNeurology,VirginiaCommonwealthUniversity,Richmond,VA12NYUComprehensiveEpilepsyCenter,NewYork,NY13DepartmentofEmergencyMedicine,UniversityofIllinoisatChicago,Chicago,IL14DivisionofNeurology,BarrowNeurologicalInstitute,Phoenix,AZAddresscorrespondencetoTracyGlauser,MD,CincinnatiChildren’sHospitalMedicalCenter,DivisionofNeurology,MLC2015,3333BurnetAve.,Cincinnati,OH45229-3026.E-mail:[e-mail]摘要：早期惊厥性癫痫持续状态（CSE）的昀佳药物治疗方案目前尚不明确。目的：通过分析儿童及成人CSE患者抗惊厥治疗的效力、耐受性以及安全性数据，从而得出一个循证治疗流程。资料来源：通过检索MEDLINE、Embase、CurrentContents及Cochrane上相关参考文献进行系统的文献综述。研究选择：关于癫痫发作超过5分钟的抗惊厥治疗的随机对照试验（RCT）。数据提取：用预先设定的标准来评估这些研究，然后提取相关结果从而得出结论、建议以及循证治疗指南。结果：共对38项随机对照试验(RCT)进行了评估，仅有4项研究被认为具有关于效力的I级证据，另外2项试验为II级，而剩下的32项则为III级。在成人CSE患者中，肌注（IM）咪达唑仑，静注（IV）劳拉西泮、地西泮或苯巴比妥已被确认为有效的初始治疗方案（A级），对于那些尚未建立静脉通道的患者而言，IM咪达唑仑优于IV劳拉西泮（A级）。对于癫痫发作超过5分钟的儿童患者，IV劳拉西泮或地西泮能有效终止发作（A级），而经直肠给予地西泮、IM咪达唑仑，经鼻给予咪达唑仑或含服咪达唑仑也很可能有效（B级）。在成人及儿童SE患者中，IV劳拉西泮或地西泮在疗效方面无显著性差异（A级）。心肺症状是成人CSE患者静脉给予抗惊厥药物的昀常见不良反应（A级），相比给予安慰剂治疗的CSE患者而言，给予苯二氮䓬类药物的患者出现呼吸抑制的概率较小，由此可见，CSE患者如不治疗将更容易出现呼吸问题（A级）。考虑到耐受性的关系，当磷苯妥英和苯妥英两者皆有时，首选磷苯妥英，但苯妥英也是一种可取的替代方案（A级）。在成人患者中，相比一线治疗而言，二线治疗疗效较差，而三线治疗的疗效则更进一步地减弱（A级），而在儿童患者中，二线治疗同样疗效较差，但尚无相关数据证明三线治疗的疗效（C级）。综合这些证据，从而形成一个治疗流程图。结论：虽然缺乏良好设计的RCT，但我们还是可以得出临床实用的结论，并且制定了不同年龄段（婴儿到成人）CSE的综合治疗方案。未来仍需多中心、多种族的努力，设计、实施并分析更多的RCT以解答本指南中提出的很多突出的临床相关问题。guide.medlive.cn2序言：传统定义认为持续时间小于5分钟的癫痫发作为短暂发作，而持续5-30分钟的则为长程发作，癫痫持续状态（SE）是指癫痫发作持续30分钟以上或在两次发作间期意识未完全恢复[1]。30分钟是根据可能导致永久性神经损伤的CSE的持续时间而界定的[2]。由于大部分癫痫发作是短暂的，一旦发作时间超过5分钟，则很有可能将会持续较长时间[3]，为了减少发作达到30分钟的风险以及避免不必要的干预对短暂／自限性的癫痫发作造成的不良后果，因此在拟定SE治疗方案时选择以5分钟为界点[2,4]。本指南遵循这一约定，并且出于治疗的目的，所用术语SE包括长程癫痫发作以及传统定义上的SE。SE有以下几种表现形式：1）CSE，是指全面性强直阵挛性（GTC）癫痫反复发作且每次发作间期神经功能持续不能恢复到正常基线；2）非惊厥性癫痫持续状态，表现为癫痫发作后持续的或波动的“癫痫朦胧”状态；3）反复的部分性癫痫发作，表现为不伴意识障碍的局灶性运动体征，局灶性感觉症状或局部的功能受损（如失语），称为部分性SE。在美国，每年约有50000到150000人发生SE[5-7]，估计儿童患者的死亡率约在3%以上，而在成人患者中则高达30%[5,6,8]。恰当且及时的治疗有助于降低SE的致残率和致死率，因此治疗目标是要快速终止癫痫的临床及临床下发作[9]。总的来讲，癫痫的病因、SE的持续时间以及患者的年龄与预后昀密切相关[10-12]。目前已被神经科及非神经科专家普遍认可及常规实施的治疗原则包括基本的重症监护以及急救措施，如呼吸支持、维持血压、打开静脉通道以及识别并治疗潜在的可能病因。尽管我们已经认识到将SE视为危重急症的必要性，但目前治疗的目标以及药物治疗的方法仍然相差甚大。不幸的是，患者仍然因为各种原因而接受着不恰当的治疗，比如以减少而非终止癫痫的发作为治疗目标，采用低效方案如镇静剂和麻醉药，或者未给予足够剂量的抗惊厥药物等等。1993年，美国癫痫基金会要求其专业顾问委员会成立一个专家工作组来制定CSE的治疗方案以及能体现当前昀好的医疗管理的相关宣教材料。随后的共识意见为医师们提供了统一且合理的方案[2]。在过去的20多年里，又相继出现了一些新的药物疗法和新的临床试验数据，直接关系到这种昀可怕的癫痫发作形式的治疗方案。有了这些以循证为基础而不是以共识为基础的指导意见后，癫痫基金会和美国癫痫学会分别于2004年和2012年开始重新评估现有的医学文献，从而制定新的指南。我们团队代表癫痫基金会着手撰写本指南，并在美国癫痫学会的支持下完成了任务。本指南的目的以及相关术语的定义本指南的目的在于提供关于CSE治疗的效力、安全性和耐受性问题的循证医学回答，并将其综合成一个治疗流程。由于CSE是昀常见的SE类型，且伴随较高的致残率和致死率，因此本指南着重介绍CSE。抗惊厥药物的“效力”是指该药物能够终止CSE的能力，“耐受性”包括抗惊厥药物相关的副作用的“发生率、严重程度和影响”[13,14]，“有效性”包括抗惊厥药物的“效力”及“耐受性”，“安全性”是指危及生命的不良事件。本指南的推荐是为了帮助世界各地的临床医生了解目前有关于SE患者治疗的证据，为临床医生、医院、卫生部门及供应商所用。我们认为该指南需经过一定的地方审查和调整，以便其适用于当地的社会和经济环境，这个过程中任何调整后的指南均应有其归属地，这对指南的有效实施是必要的，并且有助于改善CSE的治疗结局。本指南的范围本指南将讨论有关于CSE治疗的相关证据。出于指南的目的，仅考虑那些纳入对象为癫痫持续超过5分钟患者的研究。由于这些研究既有关于成人的也有关于儿童的，所以该指南的分析主要分为成人和儿童两个年龄群体而呈现。该指南的治疗流程没有年龄特异性，主要是因为从婴儿到成人期间，长程癫痫发作和SE的病理生理机制以及抗惊厥药对神经元受体的作用是一样的，这可以让所有患者都有一个统一的标准（除了新生儿之外）。本指南未解决以下问题：各种SE定义的优点，难治性SE的治疗，新生儿SE的治疗，后续的慢性抗惊厥治疗，特殊病因的治疗（如脑型疟疾），不同诊断性检查对SE患者的作用（如EEG、CT、MRI），癫痫外科、神经调控以及生酮饮食对SE患者治疗的作用。美国神经病学学会对于儿童SE的诊断评估有相关的实践参数[15]。guide.medlive.cn3由于抗惊厥药物成本的差异性，该指南难以具体阐述成本效益问题或进行相关的经济学分析。但是，药物成本及可得性是公认的影响初始抗惊厥治疗方案选择的实践参数。本指南不应理解为刚性要求，相反，治疗方案的选择昀终应综合考虑患者的个体化临床资料以及不同治疗方案在当地的可得性和成本可行性。方法本指南中循证医学部分所用的方法是根据美国神经病学学会（）和国际抗癫痫联盟要求的指南制定要素而定的，在检索进行之前，方法已经确立。文献检索主要包括MEDLINE和CurrentContents上发表于1940年1月至2014年9月期间的相关文章。此外，还对Cochrane图书馆（系统评价数据库、对照试验登记中心、方法学登记处、效应评价摘要数据库、卫生技术评估数据库、NHS经济评估数据库）进行系统检索（截至2015年4月）。纳入的可能相关的研究应包含词条“癫痫持续状态”，研究主要验证抗惊厥药物效力、安全性、耐受性或使用模式，研究类型包括随机对照研究、队列研究、病例对照研究、观察性研究、病例系列、meta分析或系统评价。所有语言的相关研究均被纳入，不限性别和年龄，但研究对象仅限于人体。只以摘要形式发表的研究不被纳入。如果研究与