第17章-经皮吸收制剂-qxl

透皮给药制剂本章学习要求掌握透皮给药制剂的概念、特点、基本组成和分类。掌握透皮给药制剂中药物的经皮吸收。熟悉透皮给药制剂的常用材料和制备方法。了解透皮给药制剂的质量评价。第一节概述透皮给药系统或称经皮治疗系统（transdermaldrugdeliverysystems，transdermaltherapeuticsystem，简称TDDS或TTS）系指经皮给药的新制剂。透皮给药制剂经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等。一、TDDS的发展皮肤一般认为是防御与排泄器官。自1974年美国上市的第一个镇晕剂东莨菪碱和1981年抗心绞痛药硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，出现了很多具有全身治疗作用的经皮吸收制剂。二、经皮给药的特点避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止用药。局限性：透过性、刺激性（一）膜控释型膜控释型TDDS（membrane-moderatedtypeTDDS）主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。三、经皮吸收制剂的类型膜控释型TDDS示意图（二）黏胶分散型黏胶分散型TDDS（adhesivedispersiontypeTDDS）的药库层及控释层均由压敏胶组成。药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透的背衬层上。粘胶分散型TDDS示意图（三）骨架扩散型药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS（matrix-diffusiontype，TDDS）。骨架扩散型TDDS示意图（四）微贮库型微贮库型TDDS（microreservoirtypeTDDS）的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。微贮库型TDDS示意图第二节经皮制剂的研究一、皮肤的基本生理结构皮肤（厚度为0.5~4mm）分四个层次：①角质层（stratumcorneum）②生长层（viableepidermis）③真皮层（dermis）④皮下组织皮肤附属器：汗腺、毛囊、皮脂腺等。合称表皮（epidermis）皮肤的结构表皮的组成二、药物在皮肤内的转移1、药物的经皮吸收过程药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透和吸收进入血液循环的三个阶段。①释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上；②穿透指药物透入表皮内起局部作用；③吸收指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管进而体循环而产生全身作用。2、药物经皮吸收的途径药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径：①角质层（表皮）→真皮→毛细血管→体循环主要吸收途径②通过皮肤附属器吸收主要在吸收初期，达稳态时，可被忽略；对于水溶性大分子及离子型药物或者离子导入时较明显。三、影响透皮制剂吸收的因素（一）剂型因素与药物性质1、药物剂量和药物浓度；TDDS首选药物一般是剂量小、作用强的药物；2、分子大小及脂溶性；分子量大于600的物质较难通过角质层；分子量3000以上不能透入。3、pH与pKa；4、TDDS中药物浓度；5、熔点。熔点低的药物易通过皮肤。（二）生理因素1、皮肤的水合作用；角质细胞能够吸收一定量的水分，使药物的渗透变得更容易。2、角质层的厚度；3、皮肤的条件；4、皮肤的结合作用与代谢作用。药物与皮肤蛋白质或脂类等的结合；药物在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、还原等作用。四、促进药物透皮吸收的方法和途径1、物理学方法（physicalapproach）①除去角质层（stripingofstratumcorneum）；②角质层的水化作用（hydrationofstratumcorneum）；③离子渗透法（iontophoresis）；④电致孔法（electroporesis）；⑤超声波法（phonophoresis）；⑥温热热能法（thermalenergy）；⑦无针注射系统，包括无针液体注射器（liquidinjection）、无针粉末注射器（powderinjection）。2、化学方法（chemicalapproach）①脂质类物质的合成（synthesisoflipophilicanalogs）；②角质层去脂质化（delipidization）；③吸收促进剂的合用（coadministrationofchemicalpermeationenhancer）；④前体药物的合成（synthesisofprodrugs）。3、生物学途径（biochemicalapproach）①生物转化前体药物的合成（synthesisofbioconvertibleprodrugs）②与皮肤代谢抑制剂的合用（coadministrationofmethabolisminhibitor）（一）透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂（penetrationenhancers）是指能够降低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障性能，加速药物穿透皮肤的物质。理想的吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。常用的透皮吸收促进剂：表面活性剂阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂有机溶剂类乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺氮酮类化合物月桂氮卓酮（laurocapam，Azone，用量1%~10%）及同系物有机酸、脂肪醇油酸、亚油酸、月桂醇角质保湿与软化剂尿素、水杨酸、吡咯酮类萜烯类薄荷醇、樟脑、柠檬烯等1、表面活性剂表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差。离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。2、有机溶剂类（1）二甲基亚砜（DMSO）机理：与皮肤相互作用；对药物增溶。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。（2）癸基甲基亚砜（DCMS）用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。3、氮酮类化合物对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。NO(CH2)11-CH31-dodecylazocycloheptane-2-oneON2-pyrollidone4、醇类化合物含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。（二）离子导入技术1、概述离子导入技术（Iontophoresis）是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。2、离子导入技术的原理（1）离子导入离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，皮肤两侧具有的电位差即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferentsite)BufferDrugformulationConstantcurrentgeneratorSkin(applicationsite)离子导入技术示意图：（2）电渗析当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子随着进入皮肤。（3）电流诱导当施加在皮肤上的电流很高时，可引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。电流强度及脉冲控制元件：3、影响离子导入有效性的因素（1）药物的解离性质；（2）药物的浓度；（3）介质的pH值；（4）电流；（5）离子电极。（三）超声波技术1、概述超声导入是指利用超声波为动力促使药物透过完整皮肤的一种物理促渗方法。2、作用机制（1）超声波改变皮肤角质层结构；（2）通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convectivetransport）通道。3、主要影响因素（1）超声波的波长（90kHz~250kHz）（2）超声波的输出功率；（3）药物的理化性质。（四）无针注射系统无针注射系统是利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速的方法，将药物透过角质层释放到表皮和真皮表面。无针注射系统（Needle-Freeinjectionsystems）分为无针液体注射系统和无针粉末注射系统两种。第三节经皮吸收制剂的制备一、膜材的加工和改性1、膜材的加工方法（1）涂膜法：简便的制备膜材的方法（2）热熔法：将高分子材料加热成为黏流态或高弹态，使其变形为给定尺寸膜材的方法，包括：①挤出法；②压延法。2、膜材的改性为了获得适宜膜孔大小或一定渗透性的膜材，在膜材生产过程中或对已取得的膜材需要作特殊处理。（1）溶蚀法（2）拉伸法：①单轴取向；②双轴取向。二、制备工艺经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要分三种类型：1、涂膜复合工艺；2、充填热合工艺；3、骨架粘合工艺。1、涂膜复合工艺将药物分散在高分子材料（压敏胶）溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。复合型经皮给药系统的制备工艺贮库组成药物压敏胶背衬膜涂布贮库层贮库层干燥粘胶层组成药物压敏胶保护膜涂布胶粘层胶粘层干燥叠合切割成品2、充填热合工艺充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。充填封闭型经皮给药系统的制备工艺药物贮库药物混悬介质压敏胶混合混合液（糊剂，凝胶，软膏）背衬膜压敏胶成品定量注射成型机械包装机械保护膜压敏胶3、骨架粘合工艺骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺压敏胶的配制脱气泡含药胶液成品涂膜切割包装保护膜药物背衬膜干燥叠合聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺亲水胶水丙二醇等加热胶液含药胶成品浇铸包装机械背衬膜保护膜药物冷却圆片三、经皮给药系统高分子材料（一）膜聚合物与骨架聚合物1、乙烯-醋酸乙烯共聚物（ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA）特点：无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。应用：可用于热熔法或溶剂法制备膜材。2、聚氯乙烯（polyvinylchloride，PVC）热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。3、聚丙烯（polypropylene，PP）PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。4、聚乙烯（polyethylene，PE）具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受90℃以下热水。5、聚对苯二甲酸乙二醇酯（polyethyleneterephthalate，PET）具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。（二）压敏胶压敏胶（pressuresensitiveadhesive，PSA）是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。聚异丁烯（PIB）类压敏胶系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用作溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明丙烯酸型压敏