利奈唑胺在血液科的应用进展

利奈唑胺-恒捷在血液科的应用进展血液科各疾病均可能发生不同程度的感染病种感染发生率恶性组织细胞病100.0%重型再生障碍性贫血90.0%急性淋巴细胞白血病62.7%急性髓细胞白血病44.0%混合白血病38.5%浆细胞白血病33.3%慢性再生障碍性贫血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多发性骨髓瘤22.9%慢性淋巴细胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其他13.2%以恶性组织细胞病、重型再生障碍性贫血、急性淋巴细胞白血病为高感染发生率。韩冰等.血液科2388例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;26(9):327-330多因素导致血液肿瘤患者易发感染中性粒细胞缺乏血液疾病本身白细胞减少免疫抑制化疗或放疗移植感染高危因素ZhaoYSetal.IntJLabMed.2013;34(16):2176-2077.粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一肿瘤患者出现感染的最主要的高危因素包括化疗导致的粒细胞缺乏和功能性粒缺•粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5*109/L或预估未来48小时内ANC将减少到0.5*109/L以下•功能性粒缺：因血液恶性肿瘤导致外周循环粒细胞功能障碍(如吞噬作用和杀灭病原体的功能受损)1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.2011;11(1):11-17.2、FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.粒缺是血液肿瘤患者感染的高危因素•化疗导致中性粒细胞严重缺乏是血液病患者感染居高不下的主要原因。当白细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时，绝大部分患者易发生感染1使用激素及免疫抑制剂感染发生率(%)≤2.5×109是是≥50岁≥30天2.6×109否否11-49岁30天P0.01P0.01P0.01P0.01P0.01对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素2N=14831、ZhangYXetal.ChinJInfectControl.2009;8(4):255-264.2、GuanRFetal.ChinJNosocomiol.2009;19(6):642-649.粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高•粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高YongNSetal.Hematology-BasiaPrinciplesandPractice.3rded.Beijing:HarcourtAsiaChurchillLivingstone.2001:297-331.系列1,1.0-1.5,9%系列1,0.5-1.0,20%系列1,0.1-0.5,36%系列1,0.1,53%(×109/L)感染发生率血液科最常见的感染部位为上呼吸道和肺脏其他的感染部位依次为腹腔、鼻、咽、耳、扁桃体、阑尾、胆囊、阴囊、睾丸、脑,这些部位发生率或感染死亡率较低(均2.0%)韩冰等.血液科2388例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;26(9):327-330血液科感染G+菌的检出率更高血液科合并感染患者分离菌分布G+58.5%G-41.5%朱骏等..血液系统疾病患者中临床分离菌分布及耐药性分析.中国感染与化疗杂志2006;6(1):37-41.G+菌比G-菌检出率更高血液肿瘤患者G+菌的检出率高•从20世纪90年代末起，血液中心G+感染率逐渐上升，甚至超过50%MontassierEetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2013;32:841–850.G+菌,Irfan,54G+菌,Kjellander,46.9G+菌,Chong,48.1G-菌,Irfan,41G-菌,Kjellander,53.1G-菌,Chong,45.5G+菌G-菌2001-20062002-20082006-2009检出率(%)中性粒细胞减少患者中，葡萄球菌属是革兰阳性菌所致菌血症中最主要的致病菌PaulM,Gafter-GviliA,LeiboviciL,BisharaJ,LevyI,YanivI,ShalitI,SamraZ,PitlikS,KonigsbergerH,WeinbergerM.Theepidemiologyofbacteremiawithfebrileneutropenia:experiencefromasinglecenter,1988-2004.IsrMedAssocJ.2007Jun;9(6):424-9.感染是血液肿瘤患者的一大威胁•TessierJ和SifriCD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并发症”1•血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2系列1,类别1,34.30%系列1,类别2,6.10%感染发生率感染病死率百分比对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析1、TessierJetal.InfectiousDisorders-DrugTargets.2011;11(1):11-17.2、韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664-668.N=2388感染是导致粒缺患者死亡的高危因素•粒缺感染患者院内死亡风险明显上升院内死亡多因素回归分析变量OR(95%CI)P值G-菌感染4.92(4.50–5.39)0.0001G+菌感染2.29(2.01–2.60)0.0001心衰1.27(1.12–1.45)0.0001肺部疾病3.94(3.64–4.26)0.0001肝脏疾病2.89(2.48–3.37)0.0001肾脏疾病3.16(2.89–3.46)0.0001年龄≥65岁1.12(1.04–1.22)0.006对美国115家医疗中心41779例粒缺发热肿瘤患者的回顾性分析，主要研究终点为死亡率、住院时间和治疗费用KudererNMetal.Cancer2006;106:2258–66.未及时使用有效抗生素治疗显著增加粒缺患者死亡率•未及时使用有效抗生素vs及时使用有效抗生素死亡率增加18倍未及时进行有效抗生素治疗指未同时满足以下3个条件：–抽取血液样本后24小时内经静脉途径给药–血液标本分离菌株在体外对抗生素敏感–依据桑福德抗生素治疗指南定义，抗生素对分离菌株的临床疗效应为有效或中度有效LinMY,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3188–3194.一项在1523例血流感染患者中进行的回顾性研究，未及时使用有效抗生素治疗对重度中性粒细胞缺乏患者死亡率的影响抗菌治疗原则ClinMicrobiolInfect2014;20(Suppl.4):19–36•起始充分抗菌治疗•在得知病原体后，结合风险因素，进行降阶梯治疗充分治疗vs不充分治疗1、ClinMicrobiolInfect2014;20(Suppl.4):19–36•不充分治疗会增加全因死亡率和感染相关死亡率•延迟治疗增加死亡率及ICU入住时间2、Chest1999;115:462–474.3、Chest2000;118:146–155.特定人群的抗菌药物选择ClinMicrobiolInfect2014;20(Suppl.4):19–362005ATS指南和2011IDSA指南指出，对于特定的患者人群，与万古霉素相比，应首选利奈唑胺：•肾损伤患者•联合使用氨基糖苷类抗生素的患者•大于65岁的患者•万古霉素治疗失败的•使用其他具有肾毒性的药物•在很多欧洲医院，万古霉素是MRSA-NP治疗准方案；但是有证据显示对于危急的NP患者来说万古霉素并非最佳选择，因为其肺部穿透力有限；增加剂量会增加肾毒性，同时耐药菌的检出也会升高治疗失败率。•利奈唑胺已被证实在VAP患者中具有更好的上皮细胞衬液穿透力，在IV期临床研究中显示：与万古霉素相比，利奈唑胺具有更优越的临床疗效。ClinMicrobiolInfect2014;20(Suppl.4):19–36•存在下述因素，易导致万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素肾毒性，此时应选择利奈唑胺治疗：−年龄≥65岁−肾功能不全或正在使用肾毒性药物−万古霉素MIC≥1.5mg/L或VISA/hVISA−既往万古霉素治疗史TheClinicalRespiratoryJournal(2015)•ISSN1752-69812015年亚洲MRSA肺炎指南共识万古霉素的局限性ClinMicrobiolInfect2014;20(Suppl.4):19–36•缓慢的杀菌活性•与其他抗葡萄球菌抗菌药物相比清除MRSA需要更长的时间•耐药菌株的检出：VRSA、VISA、hVISA•MIC值漂移，治疗失败率增加•组织渗透因炎症程度而不同：肺泡上皮衬液渗透有限•难以优化治疗（曲线下面积/MIC≥400or谷浓度15-20mg/L）•肾毒性国内一项关于hVISA菌株的研究，收集了2002-2007中国各医院的1012株MRSA菌株。以改良菌群谱型分析－曲线下面积法(PAP-AUC)作为检测hVISA的金标准。研究表明中国大陆的hVISA的检出率为13.1%-15.7%,且每年呈现上升趋势。WenjiaSunetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009:3624-3649hVISA检出率逐年升高hVISAprevalenceisassociatedwithVancomycinMICChenH,WangH,DMID,2011StudyorSubgroupArizaBaeetalCharlesetalFongetalHomeetalMustaetalNeohetalAAC2011:55;405-410与VSSA感染比较，hVISA治疗失败率更高Total（95%CI）IntJInfectDis.2013February;17(2):e93–e100.万古霉素MIC值升高增加治疗死亡率和失败率万古霉素与肾毒性•存在下列危险因素，会增加万古霉素肾毒性：−基础肾脏疾病−万古霉素剂量4g/d，或稳态谷浓度20mg/L，或疗程6d−同时应用肾毒性药物−万古霉素单药肾毒性0-7%，合并应用氨基糖苷类药物肾毒性7%-35%−血流动力学改变导致低血压有关−入住ICU疾病危重TheClinicalRespiratoryJournal(2015)•ISSN1752-6981ZEPHyR研究：主要研究结果ITT人群所有不良事件发生率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.ZEPHyR研究：主要研究结果所有患者GFR＜50ML/minGFR＞50ML/min*与基线时相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL或上升50%GFR：肾小球率过滤mITT人群肾毒性发生率实验室结果显示肾毒性*WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.患者百分比(%)MRSA肺炎：利奈唑胺vs.万古霉素Meta分析CHEST/142/1/JULY2012利奈唑胺治疗G+菌感染临床疗效显著研究或亚组利奈唑胺万古霉素优势比(OR)优势比(OR)事件总计事件总计权重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008495937573.9%2.65[1.11,6.33]Kaplan200313415060715.4%1.54[0.67,3.51]Rubinstein2001203010202.5%2.00[0.63,6.38]S.Kohno200771107629113.9%0.92[0.51,1.67]Stevene2002226011305.7%1.00[0.40,2.48]Weigelt2005415638526.5%1.01[0.43,2.36]Wlocox2009